（中科院院士、上海生命科学研究中心副主任）

最近，江泽民主席对我国科技工作作出重要指示，强调要加强基础科学研究。江主席指出，人类近现代文明进步史已充分证明，基础研究的每一个重大突破，往往都会对人们认识世界和改造世界能力的提高、对科技的创新、高技术产业的形成和经济文化的进步，产生巨大的不可估量的推动作用。江主席强调，必须从社会和经济的长远发展需要出发，统观全局、突出重点，实行“有所为有所不为”的方针，继续加强基础科学研究。

为贯彻江主席的指示，在市科委的组织下，我刊特约请上海地区几位在基础科学研究方面卓然有成的科学家结合各自的工作畅谈自己的感受，希望能引起读者的关注。

对生命科学将成为下一世纪带头学科的地位大家已经没有什么疑义了，最近克隆羊的进展在中国引起了很大反响，这也说明生物技术已从原来的科学设想逐步变成了现实。目前许多新的医学诊断技术、大量新药的出现，其中包括一些基因产品，如干扰素、白介素，与生长发育、造血调控、组织修复有关的一些生长因子，都在临床上获得广泛地应用。我觉得生命科学之所以有如此大的发展是与基础科学的贡献分不开的。下面我想从我们实验室近年的两个方向——人类基因组研究和肿瘤研究来谈谈我对基础研究工作的若干想法。

关于人类基因组研究

人类基因组研究国际上自80年代末兴起后，目前可以说已进入白热化阶段，其目标是要悉数搞清人体细胞核DNA所含的3×10⁹个碱基的序列、功能，以从整体上破译遗传信息的奥秘。显然，这对于未来生物技术、医学的发展具有极深远的意义。这一计划不仅包括人类的基因谱，而且包括许多模式生物体，譬如从大肠杆菌、酵母到植物（包括水稻）的基因组都可以纳入这个范围。

我国人类基因组计划是1994年启动的，上海市也非常重视，成立了人类基因组重点实验室。经过3年多来的努力已取得一些成果。国际上做这一工作总体来讲是三部曲：一是对基因组的24条染色体进行作图，利用一些遗传、物理标志将人体基因组的大致轮廓勾勒出来，并建成覆盖各条染色体的DNA重叠群；其二是在此基础上测定DNA序列。现在作图工作已基本完成，已进入大规模测序阶段，估计到2005年，30亿个碱基可以全部测定；其三是将30亿个碱基中包含的8~10万个人类基因识别出来，鉴别其结构、功能。现在谈到未来生物技术、医学的发展，其基础就是人类基因组，这是最基本的建设，整个生命的遗传学基础、人的生老病死、遗传性状都是由它决定的。

我认为，人类基因组的研究对将来生物技术的发展是“上游工程”。以前有一种说法，类似人类基因组研究这种基础研究，我们由于经费、技术的限制，不如让西方人去搞，等他们搞出名堂后，再把它拿过来，化为于我有用的应用研究就可以了。但问题是随着知识产权的保护，基因在一定程度上已经成为商品。不少基因产品的身价都是百万美元、千万美元以上，绝不是随便可得到的。今后药物的发展、新药的开发，其基础就是基因及其编码蛋白质的结构与功能的研究，不仅制药业在很大程度上决定于基因组研究，而且医学本身也是如此，现在对疾病的认识、诊断、治疗都离不开对基因的认识。

经过这几年的努力，我们已经形成自主开发基因的能力。我们的基因组计划有自己的特色，因为我们不可能像西方国家那样投入巨资进行研究，所以我们走的路线就不是作图、测序这条路，而是直接进入基因部分。我们知道，生物体的基因并非个个都非常重要，也并非每个基因都不可缺少，这就是所谓的基因冗余性。基因当中最重要的是疾病基因，即生命体中某个基因若缺失，或功能、结构异常，会导致生命体发生疾患，那么这个基因就一定是重要的。现已知道人类单基因疾病就有5000~6000种，另外还有众多的多基因疾病。凡是因其功能、结构变化导致人类疾病的这种基因在人类基因组中一定是极重要的基因，现在全世界基因组研究中，竞争最激烈的也就是这部分工作。

我国在基因组研究方面的优势

在这一激烈竞争的领域，我们中国也有一定的优势。因为疾病基因一定要在病人中寻找，所以疾病人群的基因组研究极为重要。由于中国人口多，中国在疾病人群的基因资源方面有独特的优势。这也就是国外的一些药厂最近纷纷到中国来寻求合作的目的之一。为此，一些国内知名科学家在媒体上呼吁，要防止国外公司廉价地攫取中国疾病人群的标本。我们是主张国际合作的，但这种合作必须是平等互利的，不能是单方面地来买我们的东西。另外更重要的是我国政府应看到我们这方面的优势，认识到这一工作对中国今后医学生物技术发展的影响，从而支持国内科学家开发、利用这一独特的资源，这一点尤为重要。

科学上是来不得半点虚假的，但巧思妙略往往能达到事半功倍之效。这两年来我们一方面积极引进新技术，另一方面充分利用我国的生物材料资源，已形成了自主开发疾病基因和功能基因的能力。最近我们已经做到可以较大批量地分离基因，并已经找到了若干种可能有潜在药物开发价值的基因，如神经成熟因子、与细胞生长有关的因子等，这些都有可能发展为药物。这是我们实验室与上海肿瘤所、复旦大学遗传所以及国内其他单位协同攻关的结果。国家自然科学基金委、863计划和上海市政府、市科委对此进行了强有力的支待，表明了我们的科技决策部门是很有远见的。当然这项研究既是基础性研究，同时它的应用前景又是十分明确的。

中国科学家有可能在人类基因组研究方面作贡献的另外一个方面是生物多样性研究。有人曾说过，人类基因组研究若无中国人的参与，则它就不可能是一个完整的计划。中国不但人口众多，占世界总人口的22%，而且是一个拥有56个民族的多民族国家，这样一种人群格局对人类基因组多样性研究提供了一种不可多得的材料。所以现在我们在国家支持下的一个重大项目就是尽快把我国多民族的基因组资源保存下来，特别是对那些人口已经濒危的少数民族。随着经济的发展，民族间的交融也越来越频繁，纯的少数民族人口越来越少，这方面的研究刻不容缓。我们想弄清楚的是，中华民族与世界其他民族的关系以及中华多民族里源和流的关系；多民族是怎样形成的；人群迁徙情况等等。这些对人类学研究意义重大。最近我们在这方面已经有了一些好的结果。由此来看，在中国绝不会由于资金少而就无所作为，关键是要找准切入点，策略要对路，不能在人家后面亦步亦趋。

关于肿瘤研究

我们实验室的另一大方向是肿瘤研究。如果说人类基因组研究是生物学中的头号工程的话，那么肿瘤研究就是医学研究中的最热门课题之一了。肿瘤目前在中国是第3号杀手，在上海则是第2号，估计将来有可能上升为上海的头号杀手。我们这个实验室和上海血液学研究所主要从事白血病研究，这是青少年肿瘤中的元凶，它在整个中国的肿瘤死亡率已从70年代末的第9位上升到90年代的第6位。

白血病的发生率总体来讲与其他实体瘤相比是较低的，占3.5%左右，但白血病侵犯的人群是青少年，对社会的危害很大。其二，白血病在肿瘤研究中是一个重要的模式和突破口，这是因为白血病取材容易，通过抽血、抽骨髓就能直接得到病理组织、疗效容易观察。而若像肝癌这样的实体瘤，要通过开刀才能获得病理组织，治疗后的疗效评价也不太容易。所以白血病一直是肿瘤研究的重要模式和突破口，譬如说多重化疗的方案就首先是在白血病中获得突破，再推到实体肿瘤中去的。

我们血研所在白血病研究中的方向，一是研究其发病机理，不了解其发病原理，则治疗、预防都是十分困难的。其二是新型治疗方法的研究。众所周知，目前肿瘤治疗主要是放疗、化疗和手术，这些方法的出发点是杀伤细胞。如化疗对大部分白血病及一部分实体肿瘤细胞是敏感的，特别是儿童急性淋巴细胞性白血病，用化疗能取得60%以上的治愈率。但化疗有严重的弊病，主要是没有选择性，在灭杀癌细胞的同时，不分青红皂白地攻击了正常细胞，造成不少病人化疗后骨髓抑制、脱发、胃口不好等副作用·而且有些肿瘤对化疗不敏感。现在化疗的剂量越用越大，已接近致死量了。在这样的情况下，人们在思考有没有可能另辟蹊径，走出一条治疗肿瘤的新路。

70年代末，我的导师王振义先生根据国际动向，提出我们应寻找新的对策，譬如有没有可能使肿瘤细胞逆转，或者说主要不是去考虑如何杀伤它，而是促其改邪归正。另外从中医学、东方哲学的角度看，与其杀伤一个敌手，不如促其转化，让坏事变为好事。这以后我们就在这方面进行了大量探索、进行了实验研究，终于在80年代中期获得了重大突破，就是用了一种称为全反式维甲酸的药（维生素A的一种活性代谢产物），用这种维甲酸能在一种类型的白血病——急性早幼粒白血病上获得很好的治疗效果，完全缓解率可达85~90%以上。早幼粒白血病是白血病中最凶险的几种类型之一，在中国每年有近千例的新病例。我们有充分的证据说明，这些肿瘤细胞经维甲酸作用后，受到了“教育”，重新恢复了正常细胞成熟分化的程序，开始逐步成熟，从早幼粒变成中幼粒、晚幼粒，最后变成中性分叶性核细胞，即血液中的吞噬细胞。最终这些细胞会衰老、死亡。这是人类肿瘤史上第一次实现了让肿瘤细胞改邪归正。这种疗法又称为分化疗法。现在这种疗法在早幼粒急性白血病治疗中已成为全世界的首选疗法。王振义教授3年前也因此荣获美国凯特琳癌症研究大奖，这是亚洲人中第一个获此殊荣，这确是一个革命性的进步。用维甲酸治疗，没有副作用且费用低，不少农村来的病人花几百元钱就能获得缓解，效果很好。

探索肿瘤治疗新路

对这种急性早幼粒白血病，国内还有一种治疗方法。这种方法是好多年前哈尔滨医科大学的张庭栋教授首先发现的。当时是60年代末、70年代初，张先生等在农村寻找能治疗肿瘤的中草药。在一位农村医生那里发现一种能治疗皮肤癌的偏方。通过分析其成分，张先生他们发现其有效成分实际上是砒霜，这实际上是一种以毒攻毒的方法。张医生对此很有想法：既然这种药能治疗皮肤癌，为什么就不能治疗内脏肿瘤呢？所以他们就尝试让病人口服。但砒霜口服副作用大，胃肠反应强烈，疗效不好。后来他尝试改变给药途径，从肌肉或静脉中注射进去。这一招很奏效。在动物实验中，通过注射进去后发现副作用人人降低，疗效明显提高，用的剂量也少。就这样，他们从70年代开始用这种方法治疗了大量的患者。以后经过仔细分析发现，砒霜对好几种肿瘤都有疗效，其中之一是早幼粒细胞性白血病，而且疗效非常好，完全缓解率也可达刊80~90%，且其长期生存率超过维甲酸。使用维甲酸+化疗，约60~70%的患者能活过5年，活过5年就可能完全治愈。而单独用砒霜的病人，一半以上能活过5年以上（采用小剂量静脉注射）。从某种意义上讲，其意义绝不亚于维甲酸。

以毒攻毒是一个朴素的思想，但其机理一直不清楚，所以国际社会、国际科学界很难接受这件事。很幸运的是，我们从1994年起就与哈尔滨小组建立了联系、合作。由于我们以前对这一疾病的发病原理、维甲酸的作用机理做过大量研究，有很好的基础，所以和哈尔滨的同行一合作，很快就搞清了砒霜的作用机理：就是诱导白血病细胞有选择性的去自杀，在相同的剂量下，它不让正常细胞去自杀，我们从94年起用这一疗法治疗了24例复发病人，这些病人都已经过维甲酸和化疗，缓解过一段时间，但又复发了。显然这24位病人用原先的方法已无药可施了。用了三氧化二砷（即砒霜）静脉注射后，24人中有23人又重新得到了完全缓解。这说明这种药与维甲酸，与化疗都没有交叉耐受性。

现在知道，肿瘤的形成问题主要是三个方面的问题：一是由于细胞增殖过度或者叫做无政府生长；其二是细胞分化受阻，即细胞不会成熟，往往在幼稚阶段分化就受阻；其三是有时细胞增殖速率也不太快、分化也未完全受阻，但这种细胞该死的时候不死。我们知道生物体内都有一种生物钟，控制着细胞的寿命周期（凋亡机制），一旦细胞死亡会被清除。但肿瘤细胞却是该死时不死，这样堆积起来就形成肿瘤。最近发现肿瘤细胞中，上述细胞凋亡机制常常发生紊乱，而砒霜的作用是让细胞凋亡的功能恢复起来，而且是有选择性的，这又是一种新思路。

总之，通过早幼粒细胞性白血病的研究，我们发现化疗、放疗等杀伤性疗法并不是对付肿瘤的唯一方法，可以有其他治疗途径。这些所谓的革命性疗法渗透着东方哲学思想，即顺其自然。这种思路在白血病治疗中取得T突破，在国际科学界也有很大的反响。1996年8月1日出版的《血液》（Blood｝杂志封面上刊出我们论文中的照片，8月2日的《科学》（Science）杂志专门为这一工作发了评述（News），介绍这一工作，足见国际一流杂志对此很重视。现在我们发现砒霜的作用谱可能要大于维甲酸，它不仅对早幼粒白血病，而且对淋巴瘤、慢性粒细胞白血病等也有效，我们现正在做进一步的研究。

我们的想法是，虽然现在凋亡疗法、分化疗法很成功，但它们能有效作用地毕竟只是白血病中的一种类型。科学成果只有真正具有普遍意义其价值才更大。要证明其普遍规律，就不能仅限于一种肿瘤，至少要在第二祌肿瘤中得到好的结果，才能证明这种思路是符合普遍科学规律的。所以我们现在的口号是：一方面要深入研究早幼粒细胞性白血病新型治疗的作用机制；另一方面又要冲出早幼粒细胞性白血病，要在第二种肿瘤或者第二种白血病中取得突破。这是我们在肿瘤领域中非常前沿性的工作，国际上承认我们目前在这一领域处于领先的地位。

我们实验室在从事上述两方面的研究工作时，很注意它们之间的有机结合，而不是彼此分离。现在的基因组研究希望分离、发现的基因是那些重要的疾病基因或功能基因。虽然每一个细胞核里都有完整的一套基因信息，但是基因的表达状况是不一样的，不同组织里表达的基因也不一样，如脑子里表达的基因与皮肤里表达的基因有很大的差异。研究基因就离不开研究其在组织里表达的特异性。我们实验室最有优势的是造血组织，若能将造血组织中的基因搞清楚，特别是将造血干细胞中的基因搞清楚，这样就可与白血病治疗挂起钩了，这就是两者的结合点。

搞基础研究一定要结合国情

我们讲生命科学很重要，基础研究很$要，但在中国要从事这方面的工作更重要的一点是结合国情，做符合中国国情、有自己特色的工作，这是很重要的。就如同文学艺术作品一样，最有自己民族特色的东西也是最具国际性的东西。我们现在有些年轻同志很努力，将国外正在做的题目带回来做，也取得了不错的结果，但这不是唯一的方式。从我们走过的路来看，当时我们在国外也做了一些很好的工作，在我们回国时，我们对将来5~10年怎样选题，选什么课题作了深入地思考。我们情愿放弃自己已在国外搞的一些不错的工作，而搞有中国特色的工作。当时王振义先生取得突破时，我和陈赛娟在国外学习，回来后我们觉得我们原先的工作可以放一放，而集中力量研究细胞是怎样分化的。如果仅仅是把在国外实验室的工作带一部分回来做，那实际上是一种重复性的工作，重g你在国外的工作，而且由于国内条件的限制，你不大可能比国外同行做得更好，另外又与原先的导师形成竞争状态。我觉得应另辟蹊径。当然说起来容易做起来是不容易的，但是我相信，只要你是一颗有准备的头脑，机会来了，你就不会放弃。我们小组之所以能在维甲酸、三氧化二砷的作用原理上做出一点贡献，就是因为这个科研集体里是一些有准备头脑的人。当然一开始也碰到不少困难，但百折不挠地干下去就有可能得到结果。

总之，我觉得在中国搞基础研究，一定要强调结合中国国情，一方面要利用最新技术、思路，但同时又要选好方向，有好的研究模型。其二，在中国搞生物医学基础研究，千万不能忽视我们已有的科学积累——中医药。我从对砒霜的研究中得到很大的启发。我是学西医、搞西医的，又在国外留学，可以说对中医中药在许多方面是不理解的，如何谓“以毒攻毒”？实际上中医药里有许多朴素的思想，它是几千年实践、多少条人命换来的，一定有科学真理在里面。我们应该用现代科学的方法去发掘、提高它。我觉得这也是我们将来走有自己特色的生物医学研究之路的基础。不能国外做什么，我们也跟着做什么，简单模仿照搬不仅有知识产权问题，而且总体水平不会太高。当然跟踪研究是需要、必要的，但我们也不能忽视我们原有的东西，更应该注意创新。特别现在生物医药领域有一种向天然方向发展的越来越明显的趋势。我们整个中医研究的历史就是天然药物、动植物，所以这里面有很多东西值得研究，当然要用现代科技方法加以分析、研究。正如当时Science杂志对我们工作报道的评语所说，这一研究采用了最先进的实验技术手段，使得一个传统中药汇入了现代肿瘤治疗的主流。

应稳定、加强基础研究队伍

我们提高基础研究工作的同志要提倡拼搏奉献精神，这永远是正确的，即使在发达国家，搞基础研究的总是那么清贫的一族。基础研究对人的素质要求特别高：智商要高；人的综合素质要好；要耐得住寂寞；要有奉献精神；要有百折不挠的意志、敏锐的观察力、灵活的头脑。

基础研究是应用性研究、开发性研究的源泉和动力，而且它也是培养人才的重要途径。我认为即使是搞开发应用研究的人，也只有经过基础研究的训练·才能真正成为有科学头脑的人。

我觉得有可能的话，政府应考虑多一点对这部分人的支待，对基础研究，要有一些办法来真正稳定队伍。我认为光提“稳住一头、放开一片”还不够，应提“稳住、加强一头；放开、搞活一片”为好。以前我国的基础研究队伍过于庞大，强调精干是对的，但用消极的办法来稳住，很可能作用甚微。

基础研究这一头希望国家有稳定、长期的支持，不要期望3~5年一定出成果，很多东西是可遇不可求。基础研究就是施肥，至于会长出什么苗，你先不要去管它，肯定是会有好东西长出来的。但这不能用行政干预、用具体的时间表来限定。

当然对基础研究来说，绝不是不要引进竞争机制，放任自流。对基础研究的优劣判定是有指标的，这就是科学论文，而且主要不是看论文的数量，更要关注论文的质量，强调论文的价值主要是看国际范围内某一论文的引用率（SCI）。

正像一位知名老科学家所说的，基础研究成果评定只有一把尺子，就是国际标准。就如同体育比赛，只有国际标准。基础研究在许多方面与体育比赛很相似，甚至更残酷的是它只有第一，没有第二。

我们的政府部门应有这样的意识 :应用研究、开发研究都是十分重要的，但基础研究这一块也是少不了的，应该加强、稳定队伍，同时也应有一些客观的方法来评价基础研究工作，同时要引进竞争机制。

（江世亮根据采访整理）