通常，当我们想到衰老时，脑海中便会浮现出这样的景象：深深的皱纹、灰白的头发和松弛的肌肤。但是，假如莱昂纳多 · 格兰特（Leonard Guarente）的设想是正确的，那么，岁月可能在我们的细胞核里留下了更多的印记。

麻省理工学院的分子生物学家格兰特和大卫 · 辛克莱（David Sinclair）在《细胞》杂志（Cell，1997，12，26）发表的文章中指出，酵母菌的衰老与细胞核中产生的DNA的环状体有关。这些环状体从染色体中游离出来，随着酵母菌细胞的增殖进行自身复制。研究人员指出，一旦这些环状体积累到足够数量，它们就会限制细胞核的功能，妨碍细胞识别或复制基因，从而导致细胞停止分裂，最终死亡。格兰特解释说：“这是一个相当简明的时间机制，它对细胞的影响是长期而缓慢的。这就是常说的衰老。”

虽然迄今为止还没有人在哺乳动物的细胞中发现这些畸变的DNA的环状体，但是，日内瓦大学分子遗传学家大卫 · 舒尔（David Shore）认为：“所有的细胞都有可能遭到这些游离出来的环状体的破坏。”他说：“很明显，最吸引人的假设是这种机制可能与其他组织的衰老都有关。”如果这一假设成立，那么我们不仅能将酵母菌作为研究人类衰老的有用模板，而且可以通过它寻找延缓衰老的方法。

格兰特是在利用出芽的酵母菌研究威纳氏综合征时发现这些环状体的。威纳氏综合征是一种遗传性疾病，患者多未老先衰，常死于50岁之前，没有人知道威纳氏综合征的基因缺陷如何导致了未老先衰。不过，格兰特可以利用酵母菌与人类基因相同的部分，即所谓SGS1来研究这个问题。

麻省理工学院的小组发现：SGS1不仅形似人类基因，而且影响了衰老的速度。出芽的酵母菌细胞可以通过配子结合传代。但更多的时候，它们进行出芽的无性生殖。普通的细胞重复这种出芽过程约25次，直到它们逐渐胀大，无法再进行有性生殖，表明它们已经衰老。但是，研究发现，SGS1的突变株还未成熟就已衰老。它们经过9次这样的循环就停止出芽，不再繁殖了。

此时，格兰特和同事们注意到了细胞核中的微小结构——核仁的有趣变化。在核仁中，各种协助构成蛋白质、核糖体的RNA由核糖体DNA转录。突变细胞结构致密、形似月牙的核仁则变大、破碎。现在，他们就能解释这种变化的原因了。

格兰特和辛克莱发现在母细胞出芽前DNA复制时，核糖体DNA的环状体也同时复制。研究人员设想：因为核糖体DNA有高度重复性，所以，第一个环状体很可能因突变产生。这些DNA更像是被细胞的DNA处理机制错误地操纵和删除了。格兰特认为“阻止环状体产生是很困难的。”一旦形成，环状体可以和酵母菌细胞剩余的DNA—起复制。

研究人员发现环状体几乎一直存在于母细胞中，最终它积累起超量的DNA，甚至达到了整个酵母菌基因的数量。马里兰国家衰老研究所的酵母菌生物学家大卫 · 芬克斯汀（David Finkelstein）说：“这改变了细胞核的形态。”的确，细胞核似乎承受了极大的负担。

在普通细胞和SGS1突变株中都能发现环状体，但它们在突变细胞中积累得更快。这或许是因为它们与衰老的速度有关。另外，当研究人员将一段DNA的环状体拼接到另一段酵母菌链上时，他们发现后者的存活期限缩短了40%。芬克斯汀说：“他们发现核糖体DNA被放大，并不断积累。这的确是令人赏心悦目的现象。”研究人员又通过抑止环状体形成，将另一个酵母菌的存活期限延长了25%。

格兰特猜想：常规下，存在特殊的蛋白质监控环状体形成，从而延缓衰老。其中，一种是浓集于核仁中的SGS1蛋白，另一种是一组被称为SIR蛋白的分子。一旦基因结合上染色体，该蛋白可使它们失活。格兰特小组发现：当酵母菌衰老时，SIR蛋白迁移至核仁中。他们还发现在一个“长命”的SIR突变株中，这种迁移比一般细胞提早发生。可以设想：这种提早的迁移与延缓衰老过程有关。

但格兰特和辛克莱并未指出这些蛋白质是如何控制环状体形成的。而且，他们没有说明环状体如何导致细胞衰老。虽然格兰特认为人类具有活跃分生细胞的组织可能遭到同样命运，但芬克斯汀对此深表怀疑。他提醒说：“不能将观察到的酵母菌的现象强加于人。”

不过，也有人对此持浓厚兴趣。舒尔说：“他们的确已经比别人更接近衰老的最明确的分子机制了。”

酵母菌在核糖体基因外鲜有可复制DNA，而人类则有很多，DNA复制时可能导致环状体增加。对酵母菌的研究工作提示：任何可复制的DNA的环状体都可能引发衰老。西雅图华盛顿大学分子生物学家劳伦斯 · 利奥伯（Lawrence Loeb）认为：“所有发现都只是冰山一角。”

下一步的工作是去证实人类细胞是否也积聚环状体。舒尔和格兰特认为这是一个极大的挑战，因为他们不知去观察哪一类细胞。不过，舒尔说：“这一想法是亟待人们去证实的。

[Science，1998年1月2日]