研究者们试图研制出各种各样的蛋白酶抑制别。因为这种蛋白质的剪切酶，从普通的感冒到癌症等许多的疾病中，都起着重要的作用。

去年，有一类对付疾病特异机制的药物，给艾滋病的研究提出了新的希望。这类化合物在艾滋病病毒的生活周期中，能抑制其蛋白质——剪切酶的活性。这对于一些患者来说，至少会把死亡的判决转变成为慢性疾患。然而，艾滋病并不仅仅是抑制了蛋白酶就可以治疗的唯一的疾病。研究者们目前正在探索用蛋白酶抑制剂抗御一切传染病，包括普通感冒、寄生虫病以及各种炎症，像哮喘病、风湿性关节炎，甚至癌症。

由于各种蛋白酶在疾病的发展中起着关键的作用。所以，便成为治疗中引人注目的对象。旧金山加利福尼亚大学的分子生物化学家詹姆斯 · 麦克罗（James Mckerrow）把蛋白酶形容成‘自然母亲的瑞士军用折叠刀’。它们虽然都具有相似的同一结构，却又具有许多不同的功能。

例如，艾滋病毒侵染细胞时，为了复制自身而把蛋白质合成一个大的前体分子。然后，HIV蛋白酶再将其分离成单体蛋白质。在这种情况下，如果药物抑制了蛋白酶，就阻断了病毒的复制。其它病毒的生活周期中，如造成所有感冒病症中占三分之一的病毒——冠状病毒，蛋白酶也承担着相同的任务，蛋白酶还会加重炎症的危害。它们破坏细胞内的蛋白质；还明显地促使癌细胞从早期的肿瘤中逸出，并在体内扩散到新的部位

上述发现加上艾滋病抗蛋白酶药物所产生的振奋人心的前景，激发了许多公司、从旧金山的阿斯制药厂，到工业巨头默克公司，都试图研制用蛋白酶抑制物为基础的治疗方法。法尔麦西亚和厄普约翰公司的研究部副主席莱斯 · 赫德森（Les Hudson）说：“蛋白酶抑制物的……许多受体正开始出现。”

阿里斯公司研制的一种叫做APC366的蛋白酶抑制剂，有可能治疗哮喘病，现在已进入临床试验。它能直接对付一种叫做类胰蛋白酶的酶、患者体内的肥大细胞（一种免疫细胞）被过敏原，如灰尘、螨、粪便或者花粉激活后，就会释放出类胰蛋白酶，直接或间接地促发哮喘综合症。

类胰蛋白酶的蛋白质具有分裂作用——表明了它的直接作用。它们还会增加血管的渗透性，使液体渗进组织，在肺脏狭窄的通道中导致肿胀。类胰蛋白酶还会引起肺内结疤，这是由于酶的分裂和激发作用，促使骨胶原（结疤组织中的一种蛋白质）淤积。另外，这种酶还有助于补充危害哮喘病的一种白血细胞——嗜曙红细胞，而间接危害肺脏。英国南安普顿大学的免疫药理学家斯蒂芬 · 霍尔盖特（Stephen Holgate）说：“嗜曙红细胞危害肺的上皮细胞……而类胰蛋白酶又是人的嗜曙红细胞的强力诱发物。”

阿里斯公司的化学家们正在寻找一种化合物，来阻断这些作用——以能口服的小分子更为适宜，将其装配到能够阻断类胰蛋白酶的作用部位，即能和酶的靶分子结合并完成其催化作用的有关部位。该公司的研究和临床前研制工作的执行副主席海因斯 · 格斯文德（Heinz Gschwend）说，由于采用精密校正候补分子的策略，促使与蛋白酶结合，加速了研究进程。他拒绝透露进展的细节。很显然这是一种化合方法的改进，使药物设计者能够同时研究和产生多种有关的化合物。然而，格斯文德说，他们所说的‘德尔它技术’非常简单，已经缩短了研制［蛋白酶］抑制物的时间。

该程序的产品之一——APC366，已被证明是一种有效的类胰蛋白酶抑制剂。动物的试验结果表明，对人试验也是极为安全的。该公司已经开始临床治疗，并且产生了有希望的结果。去年9月完成的以16位患者为对象的小型试验中，这种药物减少患者的“早期气道反应”——即骨胶原出现后，涌出的肥大细胞造成的肿胀——达32%。在给药后数小时，能使肺容量增加达42%。

与此同时，治疗后的患者敁然很少出现副作用。因此，弗吉尼亚州立大学的微生物学家劳伦斯 · 施瓦兹（Lawrence Schwartz）说，即使APC366及其它新的类胰蛋白酶抑制剂，在减轻炎症方而作用可能较小，也会胜过目前治疗哮喘病常用的甾类化合物。虽然如此，在联邦食品和药品管理局承认之前，APC366的有限患者数量所得到的令人鼓舞的治疗效果，还需要进行更大站的研究工作，加以确认。

目标众多

类胰蛋白酶并不是阿里斯及其它公司研究细胞蛋白酶的唯一目标P另一个目标是组织蛋白酶，它大量地进入破骨细胞。破骨细胞在骨骼中从事于破解，并稳定地保持在正常的骨骼中。当另外一类细胞——成骨细胞建成骨骼的时候，破骨细胞就破坏骨骼，其破坏作用大概就是借助于组织蛋白酶的蛋白质——消化能力。在健康的成人体内，上述两种细胞，对等地竞赛着，所以骨骼的密度大致保持不变。但是，破骨细胞一旦占了上风，骨质就会变得脆弱疏松。美国有2500万以上的人患有骨质疏松症，其中大多数是绝经后的妇女。这种痛苦的疾病，大大地增加了骨折的危险。

至少史密斯克林-比彻姆和阿里斯两家公司，试图开发抑制组织蛋白酶K的药物，希望防止骨质疏松症的骨质脆弱作用。作为向目标迈进的一个步骤，两家公司都确定了和蛋白酶的三维结构杂合时的小分子——史密斯克林公司用的是E—64的化合物，阿里斯公司用的则是APC3328。为了有助于研究者把分子缝合到蛋白酶活性部位的几何形状上，这些结构的信息能帮助有效抑制物的设计。

类胰蛋白酶在转移癌细胞的致命活动中，具有决定性的作用。它们消耗蛋白质并使细胞合并在一起。这种酶还明显地帮助癌细胞穿透组织，使它们散布到新的部位而遍及全身。UCSF的肿瘤学家马克 · 舒曼（Marc Shuman）说：“如果我们能够抑制蛋白水解作用的活性，则从一开始就能防止（癌症转移）。”例如，舒曼的研究组就曾鉴定过一种在前列腺癌细胞膜上表达的，并可能有助于癌症转移的蛋白酶。舒曼说，他的研究组又发现了一种自然产生的蛋白质，在实验室培养的条件下，能够抑制上述的蛋白酶，还能阻断前列腺癌细胞的扩散。

舒曼还没有计划把他的抑制物应用于临床治疗。但是，马 :里兰州贝瑟斯达市国家癌症研究所的兰斯 · 莱俄塔（Lance Liotta）研究组已经开发出一族蛋白酶抑制剂，并且面向了临床。这些药物叫做“TIMPs”——金属蛋白酶的组织抑制剂——能够抑制那些剪断不同类型癌细胞外基质内胶原蛋白纤维的蛋白酶。这些酶不仅有助于癌细胞的扩散，还会助长正在生成的、需要供血和供氧的转移肿瘤中的新血管。英国一家以牛津为基地的公司——不列颠生物技术国有股份有限公司，对各种癌症包括胰脏、肺和脑等等，开始了TIMPs的临床治疗。

一些制药公司除了试验抑制某些特殊的细胞，如破骨细胞和癌细胞之外，还把目光投向若干蛋白酶系列——所谓的蛋白酶级联——其持续作用会引发血凝块形成。这些公司希望*个别的蛋白酶抑制物，其抗凝血的作用，会超过目前在心力衰竭、中风和一些处在痛苦的威胁生命的血凝块危险中的患者，所使用的抗凝血剂。例如常用的肝素（抗凝剂）在形成凝块级联中，会抑制其它的许多“因素”。而蛋白酶抑制剂却只在一点上破坏级联，使之不会总是造成不必要的副作用。

瑞典斯德哥尔摩法尔麦西亚和厄普约翰公司的生物化学家乔安娜 · 克米柳丝卡（Joanna Chmielewska）和她的同事们，推出了一种有希望的抑制物候选者，它能够直接对付凝块级联中的早期参与者：Xa因子。这种因子分裂凝血酶原之后，释放出另一种活跃的蛋白酶——凝血酶，随后凝血酶就剪切（血）纤维蛋白原，最后产生出凝块的原料，（血）纤维蛋白单体。

克米柳丝卡和其他的研究者一样，在设计蛋白酶抑制物时，对目标蛋白质的三维结构的认识，是其他研究者早已确定了的。该公司的赫德森说：“对（Xa因子的）结合部位已经了解得非常清楚，完全能够预知参与部位的蛋白质或者化合物的结构。”这就使克米柳丝卡能够提出用小分子抑制物粘合在Xa因子的活动部位上。但是，她说这种抑制物仍然处在研究的早期阶段。

寄生物也有蛋白酶

许多研究者在寻找能够阻断蛋白酶活性的体内存在的抑制物，其他的目标则是找出那些协助侵入的病原体散布开来形成传染的蛋白酶。HIV就是一个例证。而致感冒的冠状病毒，也是依靠蛋白酶从大的前体蛋白质中，放出它们的组分蛋白质。

有机体自身也能制造这些病毒蛋白酶的抑制物。布法罗纽约州立大学的神经免疫学家阿林 · 科林斯（Arlene Collins）正在研究唾液和眼泪中所发现的一种叫做胱素的蛋白质，而在唾液和眼泪中同时也挤满了冠状病毒的蛋白酶。可惜胱素本身不能治疗感冒。因为如果口服，它们就会被消化掉，很难达到需要药物的地方。科林斯说，抑制物“如果接触不到蛋白酶，就不会起作用”。

较大的入侵者，包括造成吸血虫病的寄生虫，也需要蛋白酶。成熟的吸血虫，生活在膀胱、肠和其他的器官里。它们利用蛋白酶破坏血液中的血红蛋白作为食物，还加工蛋白质以备产卵扣要，麦克罗说，这是抗吸血虫病药物的好靶子。因为阻断蛋白酶，就会破坏寄生虫的生活周期，甚至以后在体内的立足点。

阿里斯公司已经设计出一些低分子量的化合物，类似被成熟的吸血虫病蛋白酶分裂的特殊连结氨基酸，希望它能结合到蛋白酶的活性部位。麦克罗说，更重要的是该化合物，对其他寄生物有关的蛋白酶，也可能起作用。例如，寄生物造成的查加斯病，是在拉丁美洲流行心脏病的主要病因。这种抑制剂已经做了狗的实验。

但是，即使蛋白酶抑制物在早期治疗中出现希望，也不会立即进入市场。因为，让HIV蛋白酶抑制剂很快进入市场，并不能从这种现代化的药物中获利。然而，研究工作并不会就此放慢速度。阿里斯公司的格斯文德说：“在长时期内，研究蛋白酶的许多目标，会使人们忙个不停。”

[Science，1997年9月12日]