新的类阿斯匹林化合物只对付一种酶，使其既能减轻痛苦，又不伤害胃和肾。另外，还能减缓癌症和阿尔茨海默症的发展。

阿斯匹林，这种从1899年就开始应用于减轻痛苦、缓解关节和肌肉疼痛的百年灵丹妙药，将会变得更好。因为，过去的那种缓解和舒适是有代价的：这些被称为非甾类化合物的抗炎药物（NSAlDs）阿斯匹林和所有的类阿斯匹林产品，都会侵蚀胃衬，造成出血或者溃疡，还会损害肾脏。

由于这类药物构成了一个140亿美元的市场，制药公司曾经长期寻求没有上述副作用的抗炎症化合物。阿斯匹林及其同系物，如布洛芬和扑热息痛等，所共有的问题是都不具备足够的专业性。它们的有效作用是能阻遏一种叫做环氧酶-2（COX-2）的酶。COX-2会引致发炎、疼痛和发热。可惜的是，这类药物还会有效地抑制对胃和肾的健康，都不可缺少的另一种酶COX-lo所以，研究者们努力工作，以期找到一些能有选择地抑制COX-2的化合物，并且希望在翌年两者都会在药房中出现。因此，COX-2抑制剂的另一阵新浪潮，最后可能会更加有力地形成规模。

和能够持久地使COX酶失活的阿斯匹林不同，这类药物在抑制剂中的初次亮相，只有暂时性的作用。田纳西州什维尔范德比尔特大学医校的生物化学家劳伦斯 · 马内特（Lawrence Mamett）和他的同事们，在本期《科学》杂志中报导说，他们开发了一种化合物，能够化学地消除COX-2——仅只针对COX-2。它和现有的COX-2抑制剂一样，并不仅只阻遏其活性。然而把这些初期不可逆的COX-2抑制剂，和目前作好准备进入市场的化合物相比较，就不那么很有效了。盐湖城犹他大学的分子生物学家斯蒂芬 · 普雷斯科特（Stephen Prescott）说，但是，它们可能成为这类灵丹妙药“下一代”的前驱。明尼苏达大学的医药化学家菲利普 · 波特格斯（Philip Portoghese）则预言：“最终，市场上所有的[NSAID]分子都会变成恐龙。”

这类化合物的市场会变得很大，因为它们的初次亮相，就像那些抗炎药物表现出准备蓬勃发展所要求的一样。另外，在过去的10年中，流行病学的资料表明，阿斯匹林和NSAIDs还能防止罹染一般的癌症和阿尔茨海默症。目前，实验室试验结果也证明，在防止过程中，COX-2的抑制作用是一个关键因素。过去防止这类疾病，需要长期地服用NSAIDs——而选择性的COX-2抑制剂却更为合适，因为和传统的NSAIDs相比较，似乎更为安全。和阿斯匹林不同，其唯一明显的欠缺是不能降低心血管疾病的风险，因为它还需要抑制COX-1酶的促进血液凝块作用。

1991年，研究者们开始了解到两种酶的时候，就开始寻找具有选择性的COX-2抑制剂。两种酶都有助于产生一种叫做前列腺素（PG）的激素。其中，COX-1是通过身体使之出现的，而COX-2却只有在一定的条件下，才会使之产生。研究者们还发现，只有由COX-2产生的前列腺素，才会导致发炎、疼痛和发热。而主要由COX-1产生的激素却有助于保持胃衬的完整和肾脏正常的功能。

1996年，有些研究组测出COX-2的结晶构造时，寻找COX-2抑制剂的努力又开始加温，信息就是有利于指导药物的设计。目前，化学家们已经发现或者制成了一打左右的仅只阻遏COX-2的候选药物。另外，还有在欧洲已经出售的，能够抑制两种酶，却优先和COX-2起作用的其它化合物。所有这些药物都和阿斯匹林的作用不同，它们和COX-2的结合都是临时的。因此，虽然具有阻遏产生前列腺素的能力。但是，一旦药物失效之后，酶就又会活跃起来。与此不同，阿斯匹林则是把一个乙酰基转移到COX上，使之永久地失去能力。普雷斯科特形容说 :“它永久地死去了。”因此，要重新开始产生前列腺素，只有在身体内产生出更多的这些酶类才行。

在范德比尔特大学，马内特和他的同事们提出，打算制成一种和阿斯匹林作用相同的COX-2阻遏剂。为此，研究组内的阿米特 · 卡尔古特卡（Amit Kalgulkar）制成了一个保留有阿斯匹林原有的乙酰侧基，同时又具有一个含硫基的分子——一种初期COX-2抑制剂的组分，它能帮助那些化合物专门对付这种酶。然而，有了硫基，却又正好证明有了麻烦。经过几次面临僵局之后，卡尔古特卡便在环分子上加上硫，再将其移到乙酰基上。他在试管中试验该分子如何对抗COX酶时发现，虽然还没有达到他和马内特曾多次希望的那样有效，却能优先使COX-2失去活性。

即便如此，马内特回忆道 :“结果证明，这是可以做到的。”后来，他们在环上加进了一个含有7碳的尾巴，其中有两个和三重键连系在一起。最后，产生了更强有力的COX-2抑制剂。建立这项化学课题大约经历了70次变更，他们终于找到了就如此多的、现有的可逆的COX-2抑制剂来说，在降低COX-2活性方面最佳的化合物。

伦敦威廉姆 · 哈维研究所的药理学家，诺贝尔奖得主约翰 · 罗伯特 · 文（John Robert Vane）爵士评论说 :“他们的工作干得十分出色。这种药物确实能够更好地抑制COX-2。”马内特所在的大学认为，这种化合物正好是一种“观念的证明”，并且将其注册了专利。马内特希望能和制药公司合作，找出更有力使这种酶失效、与COX-2更为亲合的一种不可逆的药物。

与此同时，至少有两家公司，一家是在圣 · 路易斯的蒙桑托公司，另一家是建在新泽西白宫站的默克公司。他们正顺利地把可逆的COX-2抑制剂推向市场。最近，蒙桑托公司完成了一项药物对比试验；在12，000名关节炎患者中，用西利可克西布（和NSAIDs进行比较。该公司的药理学家菲利普 · 尼德曼（Philip Needleman）说：“它完全和NSAIDs—样有效”却不会伤害胃。默克公司的巴里 · 格茨（Barry Gertz）说，他们公司的产品维奥克塞斯（vioxx），在先前的试验中，也能防止关节炎和疼痛。

尽管新的COX-2抑制剂似乎很安全。但是，巴尔的摩约翰 · 霍普金斯公共卫生学校的流行病学家约翰 · 布莱特勒（John Breitner）却警告说：“其长期的不利的后果尚不可知。”他特别指明，这是因为该种药物看来很安全，因此人们就会比已知有害的阿斯匹林，更为长期地和大剂量地服用。至于身体对超长期使用化学改变了的COX-2将如何反应，不可逆的抑制剂总是会增加额外影响的。新奥尔良路易斯安那州立大学医学中心的神经科学家尼古拉斯 · 巴赞（Nicolas Bazan）说，尽管如此，探索超级阿斯匹林，仍然“是一个令人非常振奋的研究领域，是使许多医学方面都能获益的领域。”

[Science，1998年5月22日]