德米特迅 · 帕帕哈乔泡洛斯(D. Papahadjopoulos),开发脂质体研究及其应用的先驱者,已于1998年9月21日在旧金山去世。脂质体的用途之一是作为一种有效且有针对性地释放药物和疫苗的手段,可使给药取得最佳效果。
帕帕哈乔泡洛斯1934年8月24日生于帕特拉,该市在长达2500多年的时间里一直是希腊的西大门之一。他在雅典大学获得化学理学士学位,后又在美国西雅图的华盛顿大学,在D · J · 哈那汉姆指导下获博士学位。1966年,由于对磷脂及其在凝血中的作用发生兴趣,他到剑桥郡巴勃拉哈姆动物生理研究所的A · D · 班哈姆实验室工作,当时脂质体刚在那里发现。从此,他对脂质体的着迷终生未稍减退。
脂质体原被认为是一种封闭的、半渗透性的磷脂双分子层膜(很像细胞膜),能将水和溶解物包入其中。帕氏做的一部分工作是发展一种新的、可重复的方法来制造特定囊泡状的脂质体。他因此研究了双分子层膜对离子的渗透性,发现当磷脂处于从液态到结晶态转变的温度时,渗透性最强。该研究工作的进展,主要归功于他对脂质体的物理性质(兼及细胞膜的生物物理),包括它们的结构、双分子层膜的稳定性和所含脂质的流动性、脂质体与蛋白质的相互作用,以及膜的融合等问题的了解。在脂质体研究从工艺到科学的转变中,帕氏的贡献是具有决定意义的。
70年代早期,当脂质体显示出可作为一种向生物活体内的细胞目标释放它所包含的药物和疫苗的手段,从而避免因直接用药而产生的许多问题时,脂质体的生物学研究和医疗学研究就分成两个分枝了。帕氏及其研究组立刻就认识到了新的研究领域的重要性。他们所关注的中心问题之一是脂质体如何被细胞摄取。通过观察含金囊泡从细胞膜上的小沟向一种叫做溶酶体的细胞器迁移的过程,他们对细胞摄取脂质的机制所作的解释特别具有影响。
继研究细胞摄取脂质体机制之后,帕氏又立刻开始了有关利用脂质体来传送DNA的可能性的研究。1981年,出现了两份(一份来自帕氏实验室)关于利用脂质体将DNA送入培养的细胞的报告。但最初传送的效率很低,因此帕氏实验室做了很多工作,通过调控脂质体的脂质成分和培育条件来提高效率。关于在生物活体内以脂质体为媒介的基因传送,以及关于这些基因的成功表达的最早报告,分别见于1983年。这方面研究的最大成就,是产生了临床基因治疗和基因免疫的有效方法。
关于脂质体作为药物载体的概念,还有一个方面吸引了许多脂质体专家的象力,这就是把它用于向选定的细胞目标进行以配体为媒介的药物注射。这也就是要把对靶细胞表面上的特定分子具有专一亲和力的分子或分子片段,附着到脂质体的表面上去。帕氏在这一方面获得了突出的成就,他把细胞专一抗体结合到脂质体表面的某些技术也已被广泛采用。
脂质体可在少数配体分子帮助下释放较多的药物,这要比用配体直接结合到药物本身有更大的优越性。但这个方法也有一些缺点,主要是配体可激发免疫反应,脂质体又能使这种反应加强。再是,脂质体在到达它们的目标以前,会被较快地淸除出血流,并会被网状内皮系统(主要是巨噬细胞)所拦截。
帕氏及其合作者研究了后一个问题,并在某种程度上取得了成功。他们首先是将神经节苷酯加到酯质体表面;后来是用聚二乙醇。他的小组应用第二种方法,成功地产生了可在血流中持续存在较长时间的脂质体结构,从而使它能向肿瘤释放足够的药物。这一方法最后导致一种临床应用药物Doxil的产生。
德米特里 · 帕帕哈乔泡洛斯——他的朋友和同事们叫他德米特里——值得自豪的是他培养的许多年轻人,不但在他选定的学科的研究工作中,而且在科学诚实性、科学精确性和实验的可重复性,尤其重要的是在巴斯德定义为科学创造力源泉的“感到惊奇时就进行探索”的精神等方面,都表现出色。他是一个多才多艺的人,他也爱好艺术,并有较高水平的历史学、政治学和哲学知识。由于这些品质,以及由于他的智慧和热诚,德米特里将为他的许多朋友和同事、为他的妻子和他前妻生的三个孩子所深深地怀念。
(Nature,1998年11月12日)