所谓生物分子钟是指生命活动的内在节奏性。生物通过它能感受外界环境的周期性变化(如昼夜光暗变化等),并调节本身生理活动的节律,使其在一定的时期开始、进行或结束。比如植物在每年的一定季节开花,海滩动物在潮汐周期的一定时期产卵以及人类的生理和行为活动包括激素的分泌、生殖周期、睡眠与苏醒等均离不开生物分子钟的作用。那么,分子钟在何处?它是怎样构成的,又是如何起作用的呢?
无论何种生物,分子钟均有三部分组成,即将生物体内周期变化与外部环境变化相联系的输人途径;能够产生每天生理节律变化的自主起搏点以及使生理节律信号得以表达的输出途径。在大多数生物中,分子钟位于中枢神经系统的某个特定区域中,如鸟类和爬行类动物等的松果体所含有的光敏细胞均具有起搏点的性质,可控制激素等生理节律的产生。哺乳动物的分子钟则位于下丘脑前部的上交叉核中,它由一万多个神经元组成,可根据生理节律的需要分泌大贷神经肽(如加压素等)。它还将输出信号传至松果体,并将其翻译成另一种与生理节律有关的褪黑素。上交叉核作为哺乳动物分子钟的作用可通过实验来证实。有人曾报道应用外科手术法将仓鼠的上交叉核切除75%之后,它即失去了温度调控和激素分泌等的节律,且是一种不可逆的变化。即使通过移植可重新产生节律,但却不是该仓鼠原有的节律,而是供者所具有的节律。
分子钟作用机制的研究近年来取得了较大的进展,尤其是发现了多个与分子钟相关的基因。比如在链孢霉属生物中,发现了一个频率基因(扣),它主要负责无性孢子形成的生理节律,如改变扣的转录产物,则孢子形成的节律即被破坏。在果蝇类生物中,至少有两个基因与分子钟的作用相关,其中一个是时期基因(per),另一个是永恒基因(tim)。per基因的无义突变可破坏果蝇的生理节律,per基因的错义突变则改变果蝇生理节律周期的长度。tim基因似乎是用来调控per基因的,这是因为tim基因的突变可破坏per基因产物的磷酸化及核转运的能力。两基因产物的相互作用还可产生一种per-tim的二聚体,并在转录水平上调节生理节律的周期。在哺乳动物的小鼠中未找到tim基因,却含有per基因。后者编码产生per1和per2两种蛋白质,其中per1具有分子钟起搏点的特性。与小鼠per基因一起控制生理节律的还有一个钟基因(clock)。一般认为,钟基因产物的作用受per基因的调节。
研究还发现,基因和per基因均需通过自身反馈调节机制所形成的环路产生作用。比如,只有当果蝇中per基因自身调节环路和tim基因自身调节环路相结合所形成的per-tim二聚体后,才能更有效地控制生理节律的变化。可见,自身调节环路可能是许多分子钟系统的关键特征之一。
[Nature,1998年4月30日]