几十年来，内科医生一直用化疗和放疗方法治疗癌症，而这些方法的副作用也一直困扰着人们。因为这些疗法在杀伤肿瘤细胞的同时也损伤了健康组织，病人会出现贫血、感染、呕吐、腹泻和其他症状。现在，由于一种强效肿瘤抑制基因的发现，研究人员发现了一种降低副作用的方法。

由芝加哥伊利诺斯大学的安德烈 · 古德考夫(Andrei Gudkov)领导的小组，识别了一种新的可以保护小鼠避免放疗副作用的化合物——使小鼠耐受致死剂量的辐射。其他已知的可以在化疗中有助于保护健康组织的化合物仅有有限的效果，如有助于恢复骨髓制造红细胞能力。这种称为小妥素(pifithrin-a，PFTa)、具有独特作用机制的新的微小有机化合物，可以保护所有易受攻击的组织。

PFTa通过阻逆一种称为p53的蛋白质而发挥作用。当细胞被化疗药物或者辐射所伤害时，p53可以刺激它们自杀或者产生生长阻滞。PFTa不适用于肿瘤中包含活性p53基因的患者，因为p53基因也有可能协助他们的肿瘤对抗治疗。但是在大约50%的人类肿瘤中，p53基因是失活的，PFTa可以有助于这些肿瘤患者耐受更高剂量甚至是致命剂量的放疗或化疗药物。为了开发出他们的药品，古德考夫小组将p53基因的常规定义进行了逆反思维。p53基因的缺失或失活被认为是导致癌症的一种遗传学改变，大概是因为它会导致肿瘤的生长控制失调。因而一般研究者都试图在缺乏p53功能复本的肿瘤中恢复p53。但是以前的结果表明，p53蛋白也能够介导癌症治疗的副作用。例如，p53缺乏小鼠的健康组织比正常小鼠的健康组织耐受的γ辐射损伤要大。那意味着阻滞p53有可能抑制副作用，但是只能在不诱导其他肿瘤形成的情况下阻滞p53才行。

许多研究者怀疑那是否可能，但是古德考夫说他打赌一种可以“临时性和可逆性”地阻滞p53的药物可以达此目的。首先研究者们必须发现这种化合物。没有人能够做到这样，他说，“从来没有人对抑制p53感兴趣过。”因为p53可以开启细胞自杀基因，该小组设计了一种培养细胞系统用来快速筛选阻逆这种激活机制的化合物。对几十万个有预想效果的合成化合物进行筛选，发现有1/15对培养细胞无毒。其中之一的PFTa看来极具发展潜力，它可以阻逆由放疗和四种化疗物药引起的凋亡，还可以抑制放疗引起的生长抑制。但是它对p53缺乏细胞的反应没有效果。古德考夫说：“这使我们非常满意，因为这正是我们所需要的。”古德考夫小组继续在接受接近致死剂量的γ辐射损伤小鼠中对PFTa进行测试。“奇怪的是，”他说，“一次注射就能够完全治愈接受了通常可以杀死60%的动物的放疗剂量的正常小鼠，但是对p53缺乏的动物却没有效果。而且，接受治疗的小鼠已经生存了8个多月，这大约是正常小鼠生命周期的一半，而且尚未发现任何肿瘤。”

古德考夫小组已经开始对PFTa是否也能保护接受化疗的小鼠进行测试，古德考夫说：“初步结果表明它极具潜力。”而且，其它潜在的p53抑制物也在测试之中。尽管如此，克里夫兰医院实验治疗学实验室主任、医学肿瘤学家罗纳德. 布科斯基(Ronald Bukowski)警告说，在它们之中任何一种进入临床之前，都应该进行更多的长期动物实验以确保它们不会诱导肿瘤形成或者带来其它危险的副作用。但是如果这些新的化合物用于人类，对癌症病人来说是个天大的喜讯。布科斯基说：“它意味着可能有一种新的途径来减少副作用并得到更优化的治疗剂量。那正是我们所盼望的。”

[Science，1999年9月10日]