21世纪将属于生物学，但是在哪些领域有可能最先取得重大突破呢？请看来自《新科学家》杂志千年生物学会议的报道——
如今，我们能够克隆猪，培育胚胎干细胞，甚至截取基因并任意将其植入不同的生物物种；而且，我们很快就能将含有30亿个碱基对的人类遗传密码全部破译。那么，哪些领域有可能在新世纪率先取得重大突破呢？
当38位世界一流生物学家在当代最有影响的生物学家之一、加州理工学院院长戴维 · 巴尔的摩（David Baltimore）的带领下，在2000年4月初相聚于科罗拉多州的落基山脉高峰基斯通时，这一问题便成为他们的中心议题。会议的6大主题分别是：生物信息处理、生物学发展、细胞科学、神经科学、免疫学、基因与疾病。
· 生物信息处理 ·
插头与游戏
人们很快就可徜徉于“生命世界”：模拟生命，即在计算机上构建并操纵生物以预测它们在现实世界中的行为表现。
预示性建模
在生物学上，如果没有见过活动的生命物质，就谈不上了解其工作原理。其他学科倒是有“预示性建模”的奢侈。例如，物理学家虽没见过希格斯玻色子（给出其他粒子质量的标量介子），却可以假设它的存在。但是在生物学上，变量非常之大，预示性建模起不到多大的作用。
这种情况很快将发生改变，加州伯克利分子科学协会主席悉尼 · 布伦纳（Sydney Brenner）说。生物学家不久就能建造出功能强大的生物系统计算机模拟装置，比方说，可预示一种玉米是否能在干旱环境下存活，或预测人体对新药物会出现什么反应。
目前所收集到的大量资料（不仅有人类基因组的30亿个碱基对，而且有许多关于基因功能及蛋白质之间相互作用的信息）将使这一切成为可能，现在面临的问题是要弄清楚这些资料的含义。
布伦纳建议先从建立细菌之类的简单生物系统模型开始。如果给予有关蛋白质在细胞中表现形式的信息，包括各种酶速率常数和蛋白质相互作用的数据，这些模型就可以作出可试验的预报，那么研究人员就能向该模型反馈试验结果而使其更为精确。
分子科学协会的德鲁 · 恩迪（Drew Endy）已编写好了一个模拟T7（一种能攻击大肠杆菌的病毒）的程序。该程序既可对T7体内约50个基因中各基因的位置和活动进行模拟，再现其生长过程和具传染性的生活周期，也能预测T7的基因、RNA和蛋白质在营养物缺乏时如何相互作用，并模拟其遗传变种的生长。
这种模型最终会变得非常精巧而足以模拟复杂的生物，或许还能模拟人。但是，这样的模型只根据某种生物的DNA序列就能揭示它是什么生物吗？布伦纳认为不能，至少在没有对蛋白质行为获得相当了解的情况下不能。
目前，研究人员还无法预知蛋白质如何根据其DNA或氨基酸的序列发生折叠。然而，蛋白质的形状对其功能起着决定性作用。如果不能通过计算确定蛋白质的形状，那么只能通过像X射线晶体学方法那样的技术来确定。布伦纳说：“我们必须承认，有些东西我们只有通过测量才能了解。”
预示性模仿装置还有许多其他的障碍要克服。知道基因在何时何地活动并不能证明它有什么功能，布伦纳说：“进化只产生行之有效的生物分子，但不一定产生完美无瑕的生物分子。”所以，基因完全有可能在并不需要的时候打开，就像是在一个空房间里开着的灯一样。
当然，并非所有的生物学家都将抛开实验室的工作，但至少有人会像使用移液管那样时常使用计算机，而且只需片刻功夫他们就能提醒后面参加实验室工作的人们，在得出实验结果之前将会有什么样的情况发生。
——Marina Chicurel
在此启动开关.....
我们的基因知识存在着明显令人困窘的空白——我们并未确切地了解基因是如何开关的。“目前仍存在着一些最令人迷惑的问题，”伯克利加州大学的生，物化学家罗伯特 · 缇恩（Robert Tjian）说。如果能查明是什么在轻轻地按动基因的开关并调节基因的表达，那么就有可能为攻克几乎所有疾病开辟新的途径。
据说基因是在为生产核糖体翻译蛋白质所需的RNA链而开始进行转录时被打开的。转录活动会唤醒一种名叫“RNA聚合酶”的复合酶，此酶必须把DNA的双螺旋解开，阅读其核苷酸顺序，才能把RNA构件一个接一个地连起来，就像一辆正在铺设铁轨的机车。
但是RNA聚合酶怎么知道要转录哪些基因呢？1982年，缇恩小组在第一个人体“转录因子（他们称之为Spl）”的形态中发现一条线索：Spl挂在DNA一个具有CGGCGG特殊序列的结合位点上。不久，他们又发现另一些与其他序列连接的转录因子。
结果证明，在众多协助RNA聚合酶工作的转录因子中，Spl只是第一个具有特色的因子。尽管对各种转录蛋白的作用现在还确定不了，但缇恩把其作用过程比作为造汽车。首先，像Spl之类的蛋白质在基因起始点都有一个工作区域，其他转录因子也在此聚集。这些因子一开始都是先指使其他蛋白质把DNA的密封外包装解开，缇恩说，“你在准备开始造汽车之前，总得先把汽车间的门打开。”
然后，一组名叫“TID复合体”的分子技工把RNA聚合酶推到基因的起始点，同时另一组名叫“TAF"的蛋白在其协助者Spl与RNA聚合酶之间形成一条通讯链。接着，该聚合酶便从基因启动区开始往下运行，一路将其转录完毕。
生物学家估计，在人类基因所编码的10万种蛋白质中，有近1万种蛋白质在这些转录复合体中起了作用。为了了解人体细胞基因调控网络的复杂线路，研究人员目前正转向研究能同时监视数千基因活动的DNA芯片。
缇恩小组利用这些芯片发现，有一种单转录因子能以不同的方式影响不同的基因。他们对细胞中涉及，到生产TAF之一TAFII250的各种突变体的6500个基因进行了监视。结果发现，当把TAFII250的某部分除去之后，这些基因中有些失去了活性，有些则获得了活性；但是当该蛋白质的不同区域受到破坏时，完全：不同组的基因的活性却会受到影响。缇恩说：“若用500种不同的转录因子来玩这个游戏，你就能对这些网络如何相互作用获得相当不错的了解。”
——Philip Cohen
剪切成一个个片断
麻省理工学院的生物化学家菲利普 · 夏普（Philip Sharp）说，我们已了解了人类及其他生物的基因组所具有的潜在活动，这确实令人感到十分兴奋，然而基因组学研究将不断推出的新成果，更会令人感到万分惊讶。要不是近年来我们花了那么多时间把各种各样的基因顺序搞清楚，科学家们根本就发现不了所谓“RNA干涉”的基因沉默作用。
正是夏普，还有纽约“冷泉港实验室”的理查德 · 罗伯茨（Richard Roberts）在1977年发现基因是断裂为不连续的DNA片断，并分散于染色体上。经转录生成RNA后，这些片断（即外显子），才连接在一起，而那些介入片断（即内含子）则像影片中多余的镜头一样被剪切掉。1993年，夏普和罗伯茨因这——发现而获得了诺贝尔奖。
从那时起，RNA剪辑研究领域得以迅速发展，研究人员从中学到了许多东西。几年前，该领域又取得了一项惊人的进展，研究人员在寻找改变细胞基因表达方式时发现，当他们把双链的RNA注入蛔虫（Caenorhabditis elegans）体内后，其相应基因会关闭，RNA干涉（RNAi）一举成功。
在这一奇妙的过程中，依然产生着源于各种靶基因的信使RNA，但不知何故，细胞在用它们生产蛋白质之前会对它们进行剪切。是单链信息双链形式的存在引发这一过程。
对于生物技术来说，RNAi可能是一个真正的福音，它使研究人员能在无需费力造成基因突变的情况下中止生物体内的基因表达。对于像夏普那样的基础科学研究工作者来说，RNAi则开辟了一个新的研究领域。RNAi毕竟须服务于细胞的某种目的，例如，植物体的RNAi被认为有助于通过关闭病毒的基因表达以防止病毒感染，而C. elegans的RNAi似乎可使“跳跃基因”那样的重复序列（即易位）表达无效。夏普说，若任其无所制约，这样的序列会自由移动而产生突变。
人类DNA约有40%的序列是重复的，并且不在组织中进行高水平的表达。他说，源于这些区域相对DNA链的RNA转录链能够配对成双链，也暗示了RNAi在人体内能发挥作用。
夏普希望借助于基因组学的研究来发现RNAi在调节基因中的自然作用。“我们能识别两种基因的转录产生重叠双链RNA的情况，”他说。这样的基因可能是RNAi调节的明显目标，但是要想不求助于基因组学的研究而找到它们，实际上是不可能的。
“我们以为我们知道得很多，其实我们知之甚少，”夏普说，“你一转身就会突然得到一个异乎寻常的新发现。”
——Christie Aschwanden
移向目标
翻阅有关蛋白质合成的教科书，你会以为其中所论述的一切我们都已经知道。但事情并不是那么简单，圣大克鲁兹加州大学的哈里 · 诺勒（Harry Noller）说。诺勒所领导的实验室现已成为核糖体（组装蛋白质的RNA-蛋白质复合体）研究的——支主要力量。
例如，是什么启动链接在转移RNA上的氨基酸从“A位”（氨基酸在核糖体上的第一站）运行到“P位”的？它是在哪儿成为成长的蛋白质链的一部分？核糖体又怎么知道它获得了正确的氨基酸？诺勒说：“对此我们其实并没有获得多少线索。”
这些答案要通过近距离查看活动中的核糖体三维结构才能获得，诺勒说。第一步，主要采用X射线晶体学方法产生改良的高分辨率图像。诺勒的实验室在这个领域取得了划时代的进步，1999年9月他们发表了有史以来最详细的细菌核糖体图像（《科学》，285卷2095页）。这些图像的分辨率在0.8纳米以下，大约只有一个原子那么宽。诺勒实验室目前仍在努力从该晶体中谋取更详细的图像。他说：“核糖体正在成为更多人强烈关注的焦点。”
核糖体有两个亚单位，诺勒所获图像第一次揭示了它们之间由一座座RNA桥相连。每当构建蛋白质链时，在核糖体内的各位点上必定发生一系列精确的同步活动。诺勒认为，这些桥是能够解开协调之谜的通讯系统之基础。
他的研究工作成绩之一是在对付细菌的抗菌素耐受性方面。他说：“细菌已解决了如何使抗菌素失效的问题，因此我们也必须解决如何来进行还击。”有些抗菌素已经能够成功地阻止细菌蛋白质的合成，但，其中有许多情况研究人员都还未弄清楚。不过，诺勒所发现的每一个新细节都为药物设计者提供了瞄准的具体靶子。
核糖体的静态图像只是一个起点。第二步，也是长期的目标，是获得由快照制成的反映蛋白质合成的电影。诺勒说，目前看来这不成问题，“蛋白质合成是35亿年来的一个谜，现在终于初见端倪；这有点像第一次打着手电筒走进埃及古墓里的人，想看看里面都有些什么？我们马上就会想方设法搞清楚我们所看到的东西。”
——Mark Schrope
就像妈妈一样
复制染色体的巨型蛋白质复合体似乎在保护细胞特性方面起着直接作用，纽约长岛冷泉港实验室主任布鲁斯 · 斯蒂尔曼（Bruce Stillman）说。
当一个细胞分裂生成两个女儿细胞时，其DNA必定会被复制。但也许更不寻常的是，DNA被蛋白，质包裹而形成染色质的方式必定也会被复制。细胞的特性一一无论是皮肤细胞还是肠细胞或是某种其他类型的细胞一一均依赖于那些具有活性的基因，而无活性即“沉默”的基因通常会在它们的DNA上或包裹蛋白质上有化学标记。由于女儿总是与她妈妈一样，所以女儿细胞也必定会携带这些标记。
染色质是怎样被复制的确实还没弄清楚。但斯蒂尔曼及其同事在研究一种叫做PCNA的蛋白质（夹住DNA并在它要复制时将其打开的圆桶状分子）时出乎意料地发现，该蛋白质能与另一种叫做染色质集合因子-1（CAF-1）的蛋白质相互作用，而CAF-1被认为能给基因添加沉默蛋白质（《细胞》，96卷575页）。
由此看来，上述那种复制DNA的蛋白质复合体至少也向新染色体传送了一些特殊的标记。为了验证这一设想，研究人员找到一种体内PCNA与CAF-1呈弱化结合的突变型酵母菌。有人曾用遗传工程方法对这种酵母菌进行过处理，发现若使其某个基因保持沉默，该菌会变成红色。果然，这些突变型酵母菌长成了部分呈白色、部分呈红色的菌落，表明该基因是在其沉默状态和活跃状态之间摇摆不定的，这种染色质再也不能如实遗传下去。
斯蒂尔曼估计，PCNA会吸收染色质因子而放弃那些标记，就像DNA正在进行复制一样。他说：“我认为，这说明复制活动并没有停息。当然，还有许多事情有待于今后发现。”
——Philip Cohen
· 生物学发展 ·
新的起点
了解动植物体内控制生长的细胞和基因，不仅是治疗许多疾病的关键，而且有助于解决世界粮食问题。
新的血液
干细胞即将对世界医学产生巨大的影响，斯坦福大学医学院的欧文 · 魏斯曼（Irving Weissman）如是说。近30年来，他一直从事造血干细胞（引起血液系统细胞发生的干细胞）的研究。目前，他特别注重将基础研究转化为有可能用于对付癌症、自发免疫性疾病以及帕金森氏症之类疾病的治疗方法。
提高癌症疗效的研究进展很快。由于传统疗法在杀死癌细胞的同时也会使大量造血干细胞丧生，因此在治疗之前，医生总是先把含有干细胞的特殊血样取出，以便事后重新将其注入患者体内。但是在许多患者中，癌细胞往往会使血样受到污染，以致癌细胞后来又在患者体内“定居”了下来。
目前，魏斯曼参与创办的Systemix公司采用一种干细胞离析技术解决了这一难题，理查德 · 尼格嫩（Richard Nigrim）首次对乳癌患者进行的临床试验结果也非常鼓舞人心。魏斯曼说：“试验血样均未见有乳癌细胞。”该项成果将在《骨髓与移植杂志》上发表。
干细胞在其他方面的应用开发虽然较少，却蕴藏着巨大的潜力。魏斯曼和朱迪 · 希祖鲁（Judy Shizuru）发现，干细胞可以在遗传特性不同的小鼠之间进行移植而不受排斥。这一性质帮助研究人员攻克了一种自发免疫性疾病——Ⅰ型糖尿病，因为此病患者本身的T细胞往往会攻击胰腺的胰岛素分泌细胞。
研究人员先将患Ⅰ型糖尿病小鼠的T细胞全部破坏掉，然后把源于健康小鼠的干细胞注入病鼠体内，这些病鼠产生出了新的T细胞，而胰岛细胞则没有再受到破坏。
更令人兴奋的是，希祖鲁还发现，在患另一种类型糖尿病的小鼠中，将干细胞和新的胰岛细胞一起移植也可能行之有效，其原因尚不清楚，也许是干细胞促使小鼠容忍外来胰岛细胞的植入。魏斯曼惊呼：“既然可以促使容忍，当然也可以使自发免疫性情形发生逆转。”目前，魏斯曼所关注的其他自发免疫性疾病还有复合性硬化病和风湿性关节炎。
这并非故事的结尾。5年前，魏斯曼就产生这样一个想法：“除血液外，各个器官系统可能都有它们自己的干细胞，这是胎儿生活时期的细胞发生和成年生活时期的细胞不断再生所必需的。”魏斯曼创办公司就是为了将这一想法付诸行动。今年，该公司的一位研究人员已从人的胚胎中分离出了未来脑细胞的于细胞。看来，这些细胞能发展成为多种神经细胞，并最终能用于治疗诸如帕金森氏症之类的疾病。
——Pete Moore
搜寻和破坏
麻省理工学院的罗伯特 · 霍尔威茨（Robert Horvitz）预计，在2020年之前，生物学家们可以设计出一种特殊细胞，它能追捕到深藏于人体组织内部的癌细胞。
霍尔威茨说：“现在可以开始考虑把细胞作为潜在的微型机器人派出去进行搜寻和破坏。”为了设计这些杀手细胞，生物学家首先必须弄清楚，细胞是怎样进行相互联系的，它们在一种名为“凋亡”的过程中又是如何毁灭自己的。凋亡与伤害所致的细胞死亡不同，它不会引发炎症。凋亡是一种自然过程，例如，它能使蝌蚪在变成蛙时失掉尾巴，能使人类胎儿失掉手指或脚趾之间的蹼。
但是细胞对凋亡是如何进行调控的呢？20年来，霍尔威茨一直在试图找出答案。20世纪70年代中期，他和现任剑桥桑格中心主任的约翰 · 萨尔斯顿（John Sulston）进行了一项著名的计划：追踪微小蛔虫（Caenorhabditis elegans）中每一个细胞的发育。他们发现，这种动物由卵发育为成虫，共有1090个细胞形成，131个细胞死亡。霍尔威茨说：“有些细胞会变成肠细胞，有些细胞会变成肌细胞，有些细胞会变成神经细胞，而有些细胞则会死掉。”
霍尔威茨意识到，肯定有造成细胞死亡的基因。迄今为止，他所领导的课题组已找到分别控制凋亡过程不同步骤的14个基因。有一种名为CED-4的蛋白质能令生产它的细胞发生自杀。当自杀信号到达时，CED-4会激活一种名叫caspases的酶来摧毁细胞的要害部分。另一些蛋白质则能吩咐健康细胞把死掉的邻居包裹起来。霍尔威茨说：“狼吞虎咽般的健康细胞会将这个邻居的尸体包围起来并一点一点地把它吞吃掉。”由此可防止自杀细胞崩溃释放其内含物，因为这种情况在哺乳动物会引起炎症和组织损伤。
随着该过程轮廓的逐渐显现，制药公司感到非常兴奋。传统癌症疗法在攻击有病的细胞时同样也会攻击健康的细胞。因此，人们的目标是要寻找只在癌细胞中激发凋亡的药物。有些蛋白质似乎能起到闸门的作用：一旦它们未产生时，凋亡便开始发生。制药公司正在寻找抑制这些蛋白质的办法，希望能找到专使癌细胞中的这些蛋白质丧失功能的药物。
虽然凋亡研究可能导致新的癌症治疗药物，但霍尔威茨强调，此项工作得以开始是因为许多研究人员像他一样被小小的粪便蠕虫的工作方式引发了兴趣。这种基础研究需要给予大力资助，如果它得以繁荣的话，生物技术所展现的光明前景很快就能变成现实。
——Dan Ferber
一种奇妙的草本植物
当艾利奥特 · 迈尔洛维茨（Elliot Meyerowitz）放出一张幻灯片时说：“这是地球上最重要的东西，”你肯定会大吃一惊。幻灯片显示的结构不过是覆盖于植物端部的顶端分生组织，也就是枝头的最高部分或根尖的最深部分。
顶端分生组织由未分化的植物干细胞组成。随着新细胞的不断分裂和生成，它们便特化成为输导液体的木质部或韧皮部细胞，或者成为叶，或者成为花。人类食物均源于顶端分生组织。矿物燃料和我们所呼吸的氧也源于此。“因此，人类如果希望能得以呼吸、摄食和驾车的话，”迈尔洛维茨说，“最好是弄清楚新芽顶端分生组织的作用机制。”迈尔洛维茨及其他研究人员均已破译了植物用于控制生长发育的——些化学信号。这些化学信号哪怕是发生一点微小变化都能改变花的形状和大小，甚至影响到它们将产生多少花粉和种子。因此，只要掌握了所有的植物分子信号，几乎任何事情都有可能做到。迈尔洛维茨说，“假如植物能按自然法则急我们之所需，那么我们就可以按照我们的设想对它们进行设计。”
像大多数植物遗传学家一样，迈尔洛维茨课题组对拟南芥菜（Arabidopsis thaliana）进行了全方位的研究。拟南芥菜是芥菜家族中一种脆弱的草本植物，因其体积小、繁殖快且容易通过遗传工程操作而成为理想的研究材料。迈尔洛维茨及其同事利用拟南芥进行研究，发现了顶端分生组织的干细胞如何向随后生成的细胞发出指示而令它们转变成为植物脉管系统的髓质部分。
该信息由一种受CLAVATA3基因编码的蛋白质所组成，此蛋白质插入一种跨越接受细胞胞壁的“受体激酶”蛋白CLAVATA1。通过典型的“锁与钥匙”机制，CLAVATA1将信号传给接受细胞，启动它变成髓质的一部分。
目前，已知至少存在着100种像CLAVATA1之类的植物受体激酶，但有关它们功能的情况迄今卸之甚少，只知它们在细胞信号传导方面的确显得极为重要。不过，迈尔洛维茨期望在拟南芥基因组全部序列公布之后这项工作能得到飞速发展。
迈尔洛维茨说：“待这一切全部完成，我们就能知道有多少种受体激酶。以后，我们可以获取这些序列并使这些基因变异，看看它们到底做些什么。”他还确信，类似拟南芥植物的基因在所有开花植物中都能履行同样的功能，在陆生植物包括所有主要的粮食作物中，有90%是开花植物。
目前的研究进展非常之快，所以迈尔洛维茨期望我们能在新世纪把植物如何作用的所有秘密都揭开尽管他很想在退休之前能看到这一工作的完成。
——Andy Coghlan
（未完待续）
[New Scientist Conference Report，2000年4月15日]