为什么说不同患者患有相同疾病，并表现为相同症状，但对同一种药物的治疗效果却不同？在分子水平上弄清楚上述差异，将会非常有价值，因为药品制造商们可根据个体的特殊需要合成所需要的药物。药物基因组学就是指解决药物发现问题的技术平台，在过去的6年里已逐步完善起来。

药物基因组学是功能基因组学和分子药理学结合的产物。功能基因组学是一门以发现基因功能，并能产生高附加值的学科，从事功能基因组研究的许多公司在很短的时间内就可获得丰厚利润。按功能筛选与疾病有关的基因是一项非常诱人的开发新药的方法。单基因引起的疾病非常少，而大多数疾病是由多基因引起的。

历史回顾

在70年代后期和80年代早期，从事基因和蛋白质测序研究的人员进行惊人的预测：来自不同个体的同一种蛋白质的氨基酸序列可能不同。虽然该蛋白的功能正常，这种蛋白质的不同形式是由基因组中的基因序列发生变异造成的，或者是由调控基因表达的启动子和调控元件的改变所造成的表达异常造成的。等位基因之间结构特征差异，可以来自诸如单个碱基对改变，或来自整个基因区段重排或缺失等。根据调节序列的结构，有些等位基因高水平表达，有些则受到抑制。同样的，基因在多个染色体基因座中进行组装的关键位点的变异，导致基因的不同区段（如外显子）发生不同的排列，产生不同的剪接产物。当基因表达变异和基因组变异同时存在时，人群中等位基因的多样性和等位基因的数量均非常高。

等位基因很快就成为克隆和表达等治疗研究的靶标。第一个研究对象是心肌蛋白，如肌钙蛋白。目前，认为表达不同蛋白质的等位基因与疾病有关，如癌症、遗传性疾病、Alsheimer病和Parkinson病。

目前现状

最早进行大规模的药物基因组学合作是在1997年7月。Genset和Abbott的实验室共同分析患者对某种药物疗效的差异。Abbott计划给Genset投资2000万美元用于此项研究。Genset正在开发一种优化的、高密度的人类基因组的双等位基因标记图谱，以期发现与某种特异的试验药物反应有关的标记和基因。在这些研究结果的基础上，Abbott正在开发检测临床患者对特异药物反应的诊断体系。如果成功，Genset最终还将获得药物和诊断方法的销售许可证。两家公司相信这些药物基因组学检测可以通过药物开发的所有环节，包括药物开发、临床试验、调节性许可、投放市场、销售等。

例如，Cenaissance制药公司认为：机体的等位基因可以作为药物靶标。根据Genthology从临床上收集的等位基因，该公司希望在细菌、酵母和动物模型中对这些基因进行表达，并研究其功能。上述方法可以进行快速合成用于药物筛选的等位基因靶标。当前，已明确的靶标是用于治疗乳腺癌和心血管疾病的新药，这些药物具有疗效好、副作用少的特点。

另一家专门从事药物基因组技术的公司是Variagenics。该公司发现具有重要临床意义的遗传变异（如SNP或许多SNP/单倍体），以及利用这些遗传变异设计临床试验用的基因分型法。1998年Variagenics和Quintiles跨国公司对SNP共同进行的药物基因组学的商业合作，重点研究如何降低医疗卫生行业中的开支，这对未来药物的发展非常有意义。该公司已经与Covance公司签订了一项合同。

临床意义

药物基因组学分析可以使药物个体化。例如，在临床上，药物基因组学的直接重要作用已经在一项研究中得到证实，长期给患心脏病的大鼠服用一种扩张动脉血管的药物——肼苯达嗪，观察对大鼠心肌结构和心肌肌球蛋白（一种重要的收缩蛋白）等位基因表达的影响。这两个基因分别是β和α-肌球蛋白重链（MHC）的基因，研究发现心脏在不同的压力负荷作用下，表达形式不同，表现为β-M相对于a-M过量表达。还发现肼苯达嗪并不能直接阻止心肌肥大的进程和p-M的表达，但是对a-M具有轻度下调（抑制）作用。上述结果表明心肌肥大部分受等位基因的影响，同一种药物具有不同的疗效，这取决于哪个等位基因表达。

由于使用的动物模型较理想，所以肌肉特异的等位基因研究可能是药物基因组学研究中最早用于临床的。最近的一项研究表明，4种肌球蛋白的等位基因对丁哌卡因（bupivacaine；一种对肌细胞有害的药物）的反应性不同。研究表明，无论是动物还是患者，基因变异是导致药物疗效差异的主要原因。

面临挑战

药物基因组产业所面临的最大挑战是在正常与疾病状态下，基因表达是否具有统计学意义。一项研究称结肠直肠癌含有正常组织中没有的等位基因，从而引起广泛关注。这些多余的等位基因可能是复制错误（RER）所至。尽管该研究发现了一种高频度的RER（由DNA的错配修复缺陷所致）结肠直肠癌亚型，但是对结肠直肠癌的RER频率进行系统分析，还未见报道。

为解决上述问题，还需要清楚所有特异等位基因，以及在不同情况下等位基因表达不同的详细机制。Genset、Millennium、Incyte、Axys等公司正在致力于开发疾病特异的标记物，检测在不同情况下的基因表达。另外，药物基因组学的研究还有赖于各公司所进行高通量筛选和筛选能力。

未来前景

如果等位基因及其对药物疗效的差异是造成临床试验、副作用不同、疾病模型差异、患者对药物的反应性不同等的原因，那么药物基因组学的未来是非常有希望的。但是，细胞核DNA可能不是解释疾病的唯一方法。从事该实验的研究人员认为还可以通过线粒体DNA来理解疾病过程。线粒体是细胞能量合成的场所，拥有自己的一套基因。研究表明，60%诊断为可能患有Alzheimer病的患者，他们的线粒体DNA突变率非常高。说明小分子药物可用于抑制线粒体功能异常的酶，从而延缓或阻止症状的出现。如果与基因组学的研究热点结合起来，如肿瘤特异杂合性丢失或特异的疾病相关等位基因突变，将为合成等位基因特异的药物提供大量非常有用的数据资料。

未来还将在群体水平上进一步研究不同过程所导致药物反应性的差异。例如，药物动力学（而不是药效学）可以说明大多数药物作用不同的原因。因此，有关药物动力学研究，如对细胞色素P450同工酶、二氢嘧啶脱氢酶、巯基嘌呤甲基转移酶，以及有关药效学的研究，包括胆固醇酯转移蛋白、血管紧张素转换酶、血清素转运蛋白，以及这些分子如何在患者中存在差异和患者如何对某种药物的反应性不同。这方面的认识将来会进一步的深入。

另外，制药产业非常感兴趣的是单核苷酸多态性（SNP）的潜在应用价值，从而在SNP的基础上进行药物合成和药物疗效相关性评价。这还处在刚刚起步阶段，但是随着对SNP和SNP之间相互关系认识的不断深入（尤其在疾病时），毫无疑问制药产业将会充分利用这一技术优势。

最后，伦理道德问题还是药物基因组学的一个重要课题，包括患者的信任度，患者资料的保密性，药物经济学和风险-效益，以及不允许使用药物基因组数据。未来患者辩护群体、产业和立法机构将对伦理道德方面的评述会越来越多，既包括有害的方面也包括有利的方面。

[Nature Biotechnology，Vol 18，2000年]