（第二军医大学长征医院肿瘤科）
实体肿瘤的生长及存活依赖血管形成，这已为广大的肿瘤学家们所公认。肿瘤血管形成研究的先驱、美国波士顿儿童医院的福克曼（Folkman）博士最早提出了这一观点。新生血管为肿瘤细胞生长提供营养供给，同时它也是肿瘤细胞代谢产物排泄的有效途径；而在没有血管形成的情况下，肿瘤的营养供给及代谢物排泄仅能靠简单的物理弥散；新生血管是肿瘤细胞向远处转移的重要通道，肿瘤细胞通过血管才能到达转移地点。
1971年，福克曼博士首先提出了肿瘤生长依赖血管形成的概念（Tumor growth is angiogenesis dependent），为肿瘤的研究开辟了一个新的天地。
早在1945年，人们在研究创伤及肿瘤对血管的影响时，就发现了一个有趣的现象：将肿瘤细胞置于一个有半透膜的小室内，然后将此小室埋在小鼠的皮下，结果发现小室内的肿瘤细胞在新生血管形成前生长缓慢；而当小室内有新生血管形成后，肿瘤细胞生长迅速加快；同时也发现在小室的半透膜面新生血管形成丰富，提示新生血管形成对肿瘤生长有利，肿瘤细胞本身也可能有诱导新生血管形成的作用。
动物实验发现，将肿瘤细胞团混悬于动物的眼前房中，因为前房中无血管形成，所以肿瘤的大小体积始终保持在1 mm3左右，并可以维持存活很长一段时间；然而，一旦将这些肿瘤移植到有血管生长的虹膜后，新生血管迅速形成，肿瘤生长迅速。
以上的研究证明，肿瘤与血管形成之间有着密切的关系，间接地证明肿瘤的生长是依赖血管形成这一必然联系。
血管形成是一个极其复杂的病理生理过程，包括许多的环节，迄今人们对血管形成的机制仍不甚明了。通常认为肿瘤血管形成的过程主要包括以下几个步骤；①血管内皮下基底膜溶解及内皮细胞活化；②内皮细胞向肿瘤组织迁移；③内皮细胞增殖；④形成血管。
在这一过程中包含了肿瘤细胞与正常血管内皮细胞相互作用、它们与细胞外基质的相互作用、相关细胞的参与及大量白细胞因子的调节程度，使得新生血管得以形成。在正常情况下，血管形成是受到严格调控的；而在病理状态下，在肿瘤组织中这种平衡完全倾向血管形成一方。
从基因水平看，癌基因的活化使细胞具备一些促血管形成的能力，如释放一些蛋白酶、化学趋化因子及促血管形成因子等；而在其对立面，抑癌基因则可以抑制肿瘤的转移能力，如P53、nm-23等。
促进血管形成的因素中，细胞生长因子是一个重要的组成部分，肿瘤细胞可以产生一部分，而更主要的是招引来的细胞可以产生大量的细胞因子刺激血管内皮细胞增殖、迁移及小管形成。其中活性较强的因子包括酸性及碱性纤维母细胞生长因子（aFGF及bFGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）及内皮细胞生长因子（ECF）等。
在多种肿瘤组织中，VEGF往往大量存在于肿瘤坏死与活跃的细胞之间的区域，提示VEGF可能是这些肿瘤血管生成中最重要的介质。
如同其他任何一项医学科技成果一样，其最终目的是投入临床为患者解除病患。
1992年，Macchiarini报道了肿瘤中血管形成研究的结果，作者对87例非小细胞肺癌患者术后计数肿瘤平均微血管密度及数量，研究发现微血管密度和转移的发生明显相关。这为血管形成与临床肿瘤患者肿瘤的发生发展之间的相关性提供了证据。
而另外一名科学家Saclarides的研究发现，在大肠癌患者中，肿瘤的血管密度与预后的关系密切，肿瘤的血管密度在病变已穿透肠粘膜及5年内死亡的患者中明显高；同时，发现血管密度每增加一个等级，复发率则会增加2.7倍。
另外，还有大量的研究证明血管密度与鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌等肿瘤的预后及转移之间都有密切的相关性。所有这些都为抗血管形成治疗应用于肿瘤临床提供了依据。
血管形成为肿瘤细胞生长提供了条件，而血管的增生亦为肿瘤转移提供了条件。所以顺理成章，人们选择了血管形成作为肿瘤的一个治疗靶点。而将血管形成作为靶点，还有一个非常有利的条件，这是因为在正常的成人中，除了创伤愈合及生殖周期外，几乎所有的新生血管形成都是病理性的，所以选择这一靶点也将是更安全、毒副作用更小的治疗方法。
近十余年来，人们在寻找抗血管形成药物方面作出了很大的努力，并且已使很多的临床医生看到了它们的前景。在美国已有20种以上的制剂在进行临床验证，有的I、Ⅱ期，有的已经到了Ⅲ期。
1994年，福克曼博士及其同事们从荷有Levis肺癌的带瘤小鼠的血及尿液中分离出一种分子量为38kb的蛋白质，并证明了它抑制血管内皮细胞增殖的活性。通过对此蛋白质进行测序后发现，该蛋白质与人纤维蛋白酶原的片段有98%的同源性。他们为这一蛋白质命名为血管抑素（Angiostation）。后来，他们又发现了内皮抑素（endostatin），并证明血管抑素与内皮抑素联合使用效果更加明显。
TNP-470是一种半合成的烟曲霉素（fumagillin）衍生物。TNP-470能抑制小鼠Lewis肺癌、B16黑色素瘤、M5076视网膜细胞肉瘤、Meth A肉瘤、结肠癌以及EHS肉瘤等多种肿瘤的生长，对体外培养的人肿瘤细胞（如HL-60、鳞状细胞LS-180、HSC-1和结肠癌COLO205）也有显著的生长抑制作用。小鼠皮下注射TNP-470（30 mg/kg）100天以上未观察到脱毛、内分泌紊乱、感染等明显副作用。TNP-470能显著抑制鸡胚尿囊膜和大鼠角膜的血管生长，抑制大鼠海绵移植模型中bFGF诱导的血管生成；在大鼠血管器官培养中，能选择性抑制内皮细胞形成毛细血管状结构，但对非内皮细胞生长几乎不产生影响。动物实验证实，TNP-470对小鼠肾癌、人恶性胶质细胞瘤、雌激素诱导的大鼠唾腺瘤及兔VX-2癌的生长都有抑制作用，并能延长Walker256癌的荷瘤小鼠的存活。
苏拉明原是治疗锥虫病和丝虫病的药物，由于对肾皮质有选择毒性，最近被试用于治疗转移性肾皮质癌，表现出一定的抗癌活性。最近几年来，发现苏拉明对多种常规化疗无效的恶性肿瘤如前列腺癌和淋巴瘤都有一定的治疗效果。这一化合物腹腔注射还能抑制人骨肉瘤在裸鼠上的生长。另外，在小鼠接种肿瘤前的1~2天，静脉注射一次苏拉明就能显著抑制B16-F10黑色素瘤和M5076网状肉瘤的肺克隆形成，最低有效剂量仅为10 mg/kg体重。苏拉明体外抑制多种生长因子（包括PDGF、EGF、TGFB、ICF-1）刺激的肿瘤细胞的生长和大多数内皮细胞生长因子（包括FCFs、VEGF）刺激的血管内皮细胞的生长。这一作用与苏拉明的分子结构密切相关。
另外非常值得一提的药物是反应停（酞咪哌啶酮，Thalidomide），此药最初1953年在西德首先合成，1957年在西德、1958年在英国被作为一个非巴比妥类催眠药被推广应用，1961年因其致畸作用而被禁用。近年来由于动物及体外和体内实验发现其具有抑制血管生成等作用而具有抗肿瘤的潜能，因此逐渐受到人们的重视。反应停抗肿瘤的作用机制目前还不是很清楚，但相关实验提示可能跟抗肿瘤血管的生成、抑制整联蛋白的表达，以及抑制TNF-α的合成等机制有关。
长征医院肿瘤科近几年来以抗肿瘤转移、抗肿瘤血管形成作为主要的研究方向，开展了大量的工作。新近研究中药雷公藤活性成分对血管内皮细胞抑制作用取得了一定的效果。以人脐静脉内皮细胞在体外的增殖、移动及小管形成能力为观察指标，发现红素在极低浓度下，在不杀死内皮细胞前提下，可以明显地抑制内皮细胞增殖、移动及小管形成，提示红素是值得进一步研究的中药成分。
近期的另一项研究证明，人参皂甙RG3在体外可以抑制血管内皮细胞的增殖，抑制小管形成，并抑制鸡胚CAM的血管形成，在体内研究证明对肿瘤生长有明显的抑制作用。组织学研究证明用药后肿瘤组织中血管密度明显降低，并见到组织中bFGF、MMP表达减少，提示人参皂甙RG3可能是一个值得进行进一步深入、有潜力的血管形成抑制剂。另外在反应停等抗肿瘤血管形成药物的临床应用中，取得了较为令人满意的疗效。
总之，抗血管形成治疗是肿瘤治疗中的一个新的、安全有效的靶点，值得进行进—步的深入研究。正如诺贝尔奖获得者、加州大学分子生物学家米契尔·毕晓普博士所说的，这种新的疗法是巨大的进步，是微小的改良，还是只能带来希望，现在尚不得而知。但相信绝大多数研究人员正在走着一条正确的道路。只要这些药物能延缓或制止肿瘤细胞的扩散和生长，癌就可以从一种不治之症变成一种可治之症。