几年来，癌症研究人员和临床医师已经懂得，他们面对的敌人并非一个，其种类似乎是无穷的。确实，笼统的病名“癌症"，掩盖着实际上是数百种各有特征的不同癌症的事实。这是癌症之所以难治的主要原因。对一种组织（乳房、肺或血液）的癌症有效的药物，常常对另一组织的病症无效。甚至看似同——类型的癌症，对同一治疗的反应，常常差异甚大：有些很快被抑制，有些照常发展。现在，研究人员已掌握一种新工具，不仅有助于区分多种癌症的不同类型，而且有助于认定治疗药物的新靶标。

这工具就是DNA芯片。在芯片上系统地星罗棋布着取自数千种基因的DNA，能作为探针以判定不同类型细胞中哪些基因开启着。从事这项工作的研究人员说，这样的芯片正在提供有关引起癌症的基因变化的空前大量的知识。美国人类基因组研究所的保罗 · 梅尔策（Poul Meltzer）说，“最初，我们像其他生物学家那样，惯于在一个时间里研究一个基因，当突然不需那样干时，情况就改变了。

DNA芯片技术已能提供对癌症的更加正确的认识，而如用一个基因、一个基因研究的方法，即便不是不可能，也是很困难的。前几个月，若干实验室的研究人员们已用该技术鉴定出多种癌症（包括白血病、淋巴瘤、黑色素瘤及乳腺癌）的特异的亚型。在有些情况下，他们还能判定当前疗法对哪些癌症奏效，对哪些癌症则否。美国癌症研究所的路易斯 · 斯塔特（Louis Staudt）预言，“在今后3~4年内，癌症教科书将因这样的知识而重写。”此外，这些研究结果还有助于确定哪些基因是对各种癌症的发生、维持与扩散起作用的，从而可作为药物的靶标。

显微镜下的癌变组织

精确的癌症分型

依据基因表达模式作癌症分型的可能性，早期例证来自马萨诸塞州技术研究所基因组研究中心的埃里克兰德（Eric Lander）与托德 · 戈勒伯（Todd Golub）为首的研究组。他们首先从比较急性髓样细胞白血病（AML）与急性淋巴母细胞白血病（ALL）开始（这是用标准的病理检查方法通常难以区别的两种血液癌症）。他们从38例确诊患有AML或ALL病人的骨髓细胞中，分离到只有开启的基因才产生的mRNAs，以生物素标志之；然后将标本分别施加于点布着不下6800种人类基因探针的DNA芯片。

在对芯片进行扫显微镜下的癌变组织以判定每种基因结合了多少mRNA之后，他们选出在AML与ALL细胞间表达水平差异最大的50种基因。然后以这些基因的表达模式来鉴定原先的38例和另外未参加上述研究的36例患者中的AML和ALL，结果符合预想。

从此，研究人员就用基因表达模式揭开若干前所未知的癌症分型。B细胞淋巴瘤一种常见型非何杰金淋巴瘤在美国每年的新发病人不少于15000例，其临床过程变异甚大。斯塔特说，“该病40%的病例很神奇地被治愈，而60%的病例则不治身亡”。通过基因表达模式的分析，找到了缘由。

2000年2月3日的《自然》杂志报道了斯塔特研究组等创制的“淋巴芯片”（Lymphochip），该芯片含有近18000种基因，其中大多数能在正常的和恶变的淋巴细胞中表达。接着，他们从40例淋巴瘤患者活检样本制备mRNAs，以之复制DNAs，并附以荧光标志。将每个患者的cDNA分别施加于淋巴芯片。结果，“即使在同一诊断下的患者，其基因表达有很大的多样性。”

基因表达模式的计算机分析显示，上述病例可分为两类：一类，当免疫应答时，脾脏与淋巴结的B细胞的一套特定基因开启表达；另一类，则上述基因不表达，但另一套基因在血流B细胞受抗原刺激而分裂时开启表达。“在这个基础上”，斯塔特说，“可以认为，上述患者实由两类不同疾病的患者组成”。确实，他们的临床表现也不同：前一类患者对治疗的反应好得多，诊断后的5年存活率达75%，而后一类患者的治疗反应则很差。

斯塔特研究组现正参加一项叫作淋巴瘤/白血病分子特征计划的协作研究。该研究将检查数百名B细胞淋巴瘤患者，以验证上述发现。但该发现可能已具有治疗意义：淋巴瘤患者通常首先接受化疗，如果复发，便成为骨髓移植的候选者。但今后，那些有表明预后不良的基因表达特征的患者，将可不必再进行耗损人的化疗，就直接接受骨髓移植。

通过基因表达模式对癌症精确分型，血癌并非唯一例证。在2000年8月3日的《自然》杂志上，美国人类基因组研究所的研究组报道，31例黑色素瘤患者，可依据基因表达模式将他们精确地分为两型。研究结果提示，这样的分型与临床结果是相关的，虽然下结论为时尚早。

斯坦福大学的勃朗与波斯坦也已发现乳腺癌的基因表达显示可加区别的一些模式。而且，研究人员能分辨出乳腺癌的两大类型：其一是以雌激素受体基因之表达为特征；另一则否。这不奇怪，因为长期来肿瘤科大夫们就知道，缺乏雌激素受体的乳腺癌细胞更具侵袭性。但2000年8月17日的《自然》杂志报道，这两大类型还可进一步区分为种种亚型，例如，缺乏雄激素受体的这一类型乳腺癌（包括一种亚型），其基因表达模式与乳腺管的基底细胞者相似；而另一亚型则以Erb-B₂癌基因之高度表达为特征。

因与果

这些早期研究明确显示：大规模地检测基因表达模式的各种变化的技术已趋成熟，但研究人员要做的还不仅是鉴定一些基因的开启或关闭；他们还需要研究，在这些变化中，哪些对癌症的形成与发展（因，不仅是果）是重要的。DNA芯片也能帮助完成此事。例如，还是2000年8月3日的《自然》杂志报道，戈勒伯与兰德等应用DNA芯片比较了黑色素瘤恶变前后癌细胞的基因表达模式，鉴定出一套基因，其活性在癌细胞恶变时显然增强。

许多基因曾被预料促进转移——例如，增进癌细胞直接或间接移向或侵袭新组织的能力。马萨诸塞州技术研究所的研究组进一步深入检查了称作RhoC的这样一种基因，因为其他研究人员已证明，该基因的表达与胰腺癌的恶变与之转移相关。

美国癌症研究所的克劳斯纳说，DNA芯片提供“一个了解特异基因缺陷间之关系及它们的关系如何结束的工具”。斯塔特及其同事最近提供了一个例子。他们应用淋巴芯片研究常见于淋巴瘤的——种叫做BCL-6的癌基因的异常激活状态。他们发现，BCL-6的激活会导致二种基因之抑制。一种能在正常情况下促进B细胞分化为产生抗体的浆细胞；一种能抑制细胞分裂周期的运行。这两方面抑制的结果，就是把细胞固定于不能分化的不断分裂的状态，从而有效地促进癌的形成。

潮涌般的数据

当前用DNA芯片研究癌症的涓滴细流，终将汇成大河。研究人员势必面临如何处理倾泻而来的大堆大堆的数据的问题。不仅是如何分析这些数据，而且要共享并比较这些数据。现在，科学家们是使用不同的“平台”（对DNA芯片的称呼），并用不同的方法来分析平台产出的数据。没有统一的标准，就难于将不同实验室的结果联系起来，也难于评估其质量。

为处理这类问题，美国癌症研究所已建立起基因表达分析工作组，将在未来几年里举办若干届研讨班，梳理该领域面临的问题。美国癌症研究所的肯尼思 · 布托（Kenneth Buetow）说，“找出问题实际上是很容易的，难在找准突破点”。当前，重要的是要集合各方面的力量以求解决这些问题，只有这样，我们才能更好地了解导致癌症的各种变化，并找到对抗它们的方法。

[Science，2000年9月8日]