· 神经科学 ·
解密大脑
演绎着学习、情感和运动机能控制等奇迹的人脑，一直被认为是一个难于测知的“黑箱”，如今，我们获得了开启这一黑箱的钥匙
蒙娜 · 丽莎的微笑
“如果你能像我回想`蒙娜 · 丽莎'那样把我脑海里正在发生的活动描绘出来，我立马走人，”纽约哥伦比亚大学的神经生物学家埃里克 · 坎德尔（Eric Kandel）说，“我会认为记忆问题差不多解决了。”
坎德尔作为其研究领域的领导者，深知他的职位在一段相当长的时间里还是无人能够动摇的。确实，我们在记忆的分子基础方面所获得的知识，有许多是源自他数十年来对一种具有简单神经系统的动物（巨型海洋腹足类动物——海兔）所做的开拓性工作。
如果在海兔的尾部对它施以一次单电震，它会在几分钟内变得非常敏感，轻轻一碰，它就会缩回它的呼吸管和鳃。如果这种电震重复几次，它能持续数天都处于非常敏感的状态。
20世纪70年代中期，坎德尔小组发现，这种动物的神经元需要一种名为“5-羟色胺”的神经递质来进行回忆活动。5-羟色胺通过激活cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）触发连锁反应，PKA先是对其他的蛋白质加工修饰，这些蛋白质便可长达数分钟地使神经元之间的生物电联系得以加强。
这相当于短时记忆。对于长时记忆，则需要一种开启基因的因子，坎德尔小组在1990年找到了这种因子。他们发现，PKA也能启动CREB1蛋白，再由这种蛋白激活制造蛋白质的基因，随后，这些基因便帮助构建出更多的突触。当坎德尔小组对CREB1进行阻遏时，神经元只有短时记忆的能力；相反，当他们把活性CREB1注入神经元之后，这些细胞在非常微弱的刺激下生成了新的突触。事实确实如此，对苍蝇施加CREB1之类的分子使这种昆虫获得了如同摄影般的记忆力；它们经过一个训练期就达到了普通苍蝇需要10个训练期才能达到的记忆。
此外，开发能提高人记忆力的药物也为坎德尔及其课题组所关注。1998年12月，他们进行了一项试验，将一种能提高PKA活性从而间接增强CREB1作用的药物Rolipram注入老鼠体内，结果，受试动物显示了较好的联想记忆表现。但是，作为提高记忆力的药物，Rolipram并不适用于人，不过坎德尔认为，再有10～15年时间便可找到适用于人的其他药物。
弄清神经元策划的各种分子并不能完全解释记忆问题。试想，坎德尔参观罗浮宫时，他的脑子怎样捕获那次特殊的经历？我们可以将其大脑看作是许多不同系统的集成，当其他系统在记录人群的声音和气味时则有一个系统在记忆着空间信息——哦，那幅画挂在这儿！但是，这些系统是如何相互作用的呢？
通过脑成像技术有可能得到答案。例如，如果人在赞赏一件艺术品时大脑某一特定区域会“容光焕发”，那么研究鼠体在同样区域活动的基因也不是不可能的，坎德尔的实验室已经在开始忙于使用这种方法。不过，即使我们能够系统地绘制出脑成像图，也不能完全解释坎德尔在回忆“蒙娜 · 丽莎”时的脑活动情况。为此，我们还需要搞清楚意识机制。那么，科学究竟能不能解决这个问题呢？“让我们过几十年之后再说吧，”这位70岁的神经生物学家如是说。
——Philip Cohen
跟着鼻子走
有一个人因为闻到雨的气味而不顾路途遥远地跑回到他下午还曾逗留过的巴黎去。这虽然是传奇小说中的情节，但是科学家必须弄清，一种气味怎能从浩如烟海的往事中挖掘某次事件的记忆。目前，对于嗅觉系统如何把信息发到脑的情绪与认知中心，人们几乎一无所知。
纽约哥伦比亚大学的理查德 · 阿克塞尔（Richard Axel）希望能找出答案，目前他正在忙于构画一幅嗅觉图，打算从头开始，逐步完成。
哺乳动物的嗅觉系统能识别大约一万种不同的气味。当有气味的物质分子飘荡到鼻腔嗅粘膜上皮时，它们便与嗅神经细胞上的受体结合，从而触发传向脑部嗅球的电冲动。1991年，阿克塞尔和现任职于波士顿市哈佛大学医学院的琳达 · 巴克（Linda Buck）分离出了负责编码哺乳动物嗅粘膜上皮中所有受体蛋白的基因族，发现了大约1000个基因。目前，他们正在设法查明这些基因所编码的受体是如何对一万种气味进行识别的。
每个神经细胞只有一种受体，而每个受体都能对有气味的气体分子的某一个部分作出反应。对气味的特定识别表现为有气味的气体分子与它所激活的受体相结合。在感觉末梢具有同一种受体的神经细胞均伸展到嗅球内同一对神经节即嗅小球上。在应答某种特殊气味时活跃起来的某种类型的嗅小球至此再对其化学成分进行划分。但是，大脑是如何阅读这张划分图的呢？
探讨这个问题的一种办法，就是弄清楚改变此图对感觉会有什么样的影响。要进行这项工作，阿克塞尔必需了解这张图是怎样产生的，又是什么东西引导了神经细胞到达它们的目的地。通过把编码一种受体的DNA序列换成编码另一种受体的DNA序列，阿克塞尔小组成功地使神经细胞转到了嗅球内不同的嗅小球上。阿克塞尔说，受体本身显然在指导未成熟的神经细胞中起了作用。但是，那并非故事的全部内容。他说，嗅觉经验和神经细胞所产生的活性也会有重要的影响。
第二种方法涉及到生物的进化。每一种生物都有它自己特有的气味图，上面含有嗅觉如何进化的线索。迄今为止，哥伦比亚大学小组已对昆虫、鱼和哺乳动物进行了研究。2000年3月，该小组对果蝇Drosophila的嗅细胞受体基因进行了鉴定。
在哺乳动物中，另一个嗅觉系统，即位于鼻孔内壁后的犁骨器官使情况更为复杂。这种“有性别差异的鼻器官”能觉察到外激素并把信息分别传送到杏仁核和下丘脑的情绪中心。阿克塞尔和巴克现已鉴别出了一族负责为此处受体编码的比较短小但性质截然不同的基因。
关于人类鼻子所扮演的角色是否有性别差异，争议仍十分激烈。我们是不是过于受外激素所左右？阿克塞尔认为，目前所获答案只是其中的一部分，更令人难以理解的是：气味是怎样引起思想活动的呢？
——Laura Spinney
物质之上的智力
一只猴子在加州帕萨迪纳市理查德 · 安德森（Richard Andersen）实验室学习操作电脑屏幕上的动画手臂，但是它不是学习使用键盘和鼠标，而是学习仅凭脑力来进行控制。
加州理工学院制订了一项为期两年的研究计划：开发一种由脑来控制手臂运动（一种“神经弥补术”）的电子界面，该试验就是其中的内容之一。安德森预言，将来这样的神经弥补术可以使瘫痪病人操作机械手臂，甚至可以上因特网冲浪。
其他研究小组也在通过开发可产生各种行为指令的脑运动皮层来研究这类问题。但安德森认为，大脑顶叶确实是非常富有成效的。
3年前，安德森小组探查到一个名叫“顶叶延伸区（PRR）”的区域，猴脑在此部位进行运动计划编制。他说，此处神经元“带有初步认知计划，即从事某项活动的初步决定”。
PRR神经元并不顾及肌力，而是把这类细节交给运动皮层去处理。它们在制定计划时异常兴奋，但行动一开始就悄然无声，这使其成为神经延伸弥补术的理想候选者。由于PRR神经元不为琐碎细节所干扰，所以欲知此猴的意图而需要记录的信号并不多。
然而，记录那些信号在技术上非常困难，但初步试验结果令安德森感到很乐观。下一步将是使它们转变成指示机械手臂的命令。此时安德森和他的同事约尔 · 巴狄克（Joel Burdick）发现了又一个障碍。
大脑顶叶计划编制区的活动是依照以人眼为中心的视界所编码的。为了运动，输入的信息必须转译成不同的参考系。你可能看到一个苹果就知道它在你视野中的位置，但是要想咬一口，你必须知道你的嘴在哪儿。对于此转变，该顶叶区能像眼睛正在搜寻目标那样接受额外的输入信息。因此，为了设计好神经弥补术，研究人员必定会仔细考虑那种活动。
这虽然是一个很伤脑筋的难题，但安德森认为可以解决，而且有助于瘫痪病人的重要工具总有一天也会为我们所掌握。
——Laura Spinney
位置感觉
近几十年来，加州拉乔拉市索尔克生物学研究所的查尔斯 · 史蒂文斯（Charles Stevens）一直是突触作用机制研究领域的领导者之一。如果对神经细胞的通讯缺乏基本的了解，要想弄清脑如何处理信息是不可能的。这确实是一场难以对付的挑战。
人脑含有由60万亿个突触互相连接的100亿个神经元。每个突触都不是一个简单的开关，它能根据其应用史来改变通过信号的强度。
史蒂文斯是第一位未采用实验室常用的那种简单而重复的电刺激而对正常脑活动时期突触强度调制问题进行了研究的科学家。他记录了大鼠在探索空间时其海马结构中单个“位置细胞”的电活动。位置细胞在定位的学习中起了一定的作用，在大鼠返回到同一位点时同样的细胞显示了同样的电活动形式。史蒂文斯曾把这种记录下的复合型活动置入实验室大鼠一块海马的神经元内，结果非同小可：突触强度能极为精确地随着一系列广泛的细胞活动形式而发生变化。他推断，突触能迅速对引入的电活动形式作出反应，对通过的信息进行修改。
这种变化是如何产生的？史蒂文斯的试验提示，突触强度的变化主要是由于突触前神经末梢内小囊泡释放神经递质（携带信号从一个细胞到另一个细胞的化学物质）的可能性发生了变化。当冲动到达神经末梢时，各个囊泡能有效地滚动这种“骰子”并且问：“我能不能把我的递质放出去？”另一个影响强度的关键因素是现存于各突触活动区域内的囊泡数量——正常情况下为5～10个。
史蒂文斯至今尚不知道，那种很可能发生的变化是如何受到控制的，不过他确信会从分子水平上找到答案。他说：“我们知道突触传递中涉及大量的分子，并对其中许多分子进行了克隆。”
然而，那只是了解脑内怎么会有高达60万亿个突触的大冒险活动的出发点。史蒂文斯说：“在描述水平上，我们能说出突触正在做什么，也大致知道一些它们为何那样做的情况，但还确实没有一种大脑神经计算的理论。”不过，他指出了人脑与电脑之间的关键差异。在电脑，数据存储于距主处理器较远的结构内。在人脑，信息却恰好存储于处理回路中。弄清这一差异既有助于我们了解人脑是如何工作的，也为研制新一代计算机指引了道路。
——Pete Moore
视觉的连接
据伯克利加州大学的卡拉 · 夏茨（Carla Shatz）说，常见于免疫系统的关键蛋白质可能在发育期间协助构建眼与脑之间的连接方面具有另一种令人吃惊的作用。
源于视网膜的神经通过一个名叫“外侧膝状核”（LGN）的向中传入中继站与大脑视皮层连接。如果源于视网膜的神经适当地与脑内正确部位接上联系，那么其电活动是必要的，这一点早已为人们所知。但是这种活动如何促成神经连接的形成则不清楚。
夏茨小组通过在LGN和视皮层中搜索能在视网膜电活动被阻止时改变其活动的基因来寻找线索。那些在他的搜索中出现过的基因对于免疫学家来说已是很熟悉的了。它们负责编码较大的Ⅰ类组织相容性复合体（MHC）蛋白和一种名叫CD3且以系于杀手T细胞表面的MHC分子而出名的蛋白。在机体的每一个细胞上，几乎都有MHC分子横跨于细胞膜。
夏茨曾进一步对缺乏Ⅰ类MHC的发育中鼠脑进行了检查。他们发现，正常整齐的视皮层在某种程度上受到了干扰，这使人联想起视网膜活动在发育期间被中断的动物的情况。
这两种蛋白质在发育中的视觉系统中能做什么呢？有一种可能是，Ⅰ类MHC也许有助于轴突找到表面有CD3的树突，促进突触的形成。若如此，这表明设计的绝妙节俭，尽管免疫系统识别分子也能像发育中的脑的识别分子一样起作用。
（未完待续）
——Jonathan Knight
[New Scientist Conference Report，2000年4月15日]