识别了位于血小板上的ADP的受体对用来防止中风和心脏病的两种药物进行了解释同时指出了发展这类药物的其他方法

　　血小板是人类血液中的最小的细胞，直径只占白血球的十分之一。通常它在血液中自由循环，且保持易变状态；但由位于血管壁上的内皮细胞分泌或表达的分子是失活状态，所以，在内皮细胞之下包含着胶原纤维的蛋白质基质。

　　当血管壁因受伤或疾病遭破坏时，血小板粘连进新暴露的胶原纤维中并呈激活态，沿纤维自行扩散，致力于弥合内皮细胞层的间隙。这个过程，与由纤维蛋白原构成的血液蛋白质一起，担负起了伤口止血的重任。首先，血小板的激活，取决于胶原和被称作冯—威勒布兰德（von willebrand）因子的一种血液蛋白质的存在。但随着血小板在受伤处的积累，进一步的激活和已形成的血栓的增长，逐渐地取决于由血小板分泌的和由破坏的红血球所释放的ADP。

　　目前，已很明确地识别了ADP分子的两种受体，但药理学的证据显示，必定有第三种受体存在。在2001年1月11日的《自然》上，霍洛佩特（Hollopeter）等人识别了迄今为止仍还捉摸不定的这种受体。

　　当前针对血小板的生物学所进行了许多探讨性工作，都是着眼于血小板是如何被激活的。也就是血液内原本并不粘稠的循环细胞是怎样变成和胶原纤维相连的粘稠细胞的。这个问题并不寻常。像许多人类防御机理一样，血小板的最佳反应性（代表太多和太少之间的一种平衡），在接触受破坏点的数秒之内血小板必须激活，否则将继续出血；另一方面，过度反应的血小板，会阻断较窄的心、脑血管内的正常血流。尤其是在动脉粥样硬化的位点上充满胆固醇的斑块沉积，使血管内腔变狭，内皮细胞的保护层遭破坏。因此，识别激活血小板分子受体在医学上具有重要意义。这些受体可作为药物设计的靶子，阻止有害血栓的形成。

　　这些受体的绝大多数，是通过称作G蛋白质的分子开关和细胞内的信号路线相连。人的血小板，表达至少10种G蛋白质，而每种受体都能和一种或多种分子相藕联，可同时通过几条路线发出信号。

　　药理药的证据显示，人类血小板表达的ADP的受体，至少有3种不同类型。第一类，指示为P2Y1，被认为是通过G蛋白质的Gq家族成员，关连到血小板的激活。这种受体，被认为是负责大量增加血小板内部的钙离子浓度，并对于维持血小板的活动是必要的。的确，通过失活小鼠内为P2Y1和Gq编码的基因，业已证实了上述作用。第二类受体P2X1是一种钙通道，可它通过ADP对血小板激活产生影响，最近已被重视。基于以前未鉴别的第三类ADP受体—P2Y12（和G蛋白质的Gi家族相关联），如今已由霍洛佩特等人识别了。

　　研究表明，G蛋白质中的Gi是通过腺苷酰环化酶来抑制循环AMP（cAMP）的形成。这样是为了维持血小板的最佳反应状态。循环的血小板保持失活状态，部分原因在于内皮细胞分泌前列腺环素（也叫前列腺素I2，PGI2）。这种分子结合并激活血小板上的受体，触发腺苷酰环化酶增加血小板内cAMP的形成。cAMP的水平提高，降低了对血小板活化剂的反应。事实上，包括ADP在内的许多这类激活剂，都是抑制腺苷酰环化酶和降低内部cAMP的活动。

　　其实，在第三种受体被识别以前，这种相关的作用已是很明显了。从针对减少复发性中风和心脏病发作的药物clopidogrel和氯苄吡啶（抵克利得）了解到，这些病症是关系血小板激活的灾变事件。在阻止血小板获得相互粘连能力的安全有效口服药物缺少的情况下，ADP受体阻滞剂和阿斯匹林（抑制前列腺环素和凝血烷-A的合成）被广泛用于防治中风和心脏病发作。

　　霍洛佩特等人表明，P2Y12受体位于血小板上，能够通过ADP调节抑制cAMP的形成；预期的这种蛋白质的药理学概貌已被证实。他们还推测了clopidogrel的代谢物是如何可以抑制受体的问题，并表明，以前血小板之所以不能应答ADP，是因为缺乏编码P2Y12的正常基因。

[Nature，2001年1月11日]