彼得·舒尔茨打算搞清楚：如果DNA含有4个以上的核苷酸碱基、蛋白质含有20个以上的氨基酸，生命将会是什么模样？

　　彼得·舒尔茨（Peter Schultz）是加州拉贾拉市斯克里普斯研究所的化学家和诺瓦蒂斯研究基金会（GNF）新组建的基因组研究所所长。他的一项最有影响的事业最终可能是和同事们一起，重写生命的基础化学——借助于重新设计的DNA、RNA和蛋白质以及它们的相互作用，期望产生出一种和地球上已经存在了38亿年的一切生命具有不同基本化学组成的合成生物。

　　如果能够成功，生物化学的重新设计就会对基础分子生物学以至工业化学中的全部内容产生意义深远的影响。他们希望结果将会是一种全新的蛋白质，其中加入了通常用来构建蛋白质的20种氨基酸以外的氨基酸。舒尔茨和同事们希望加进了这些具有全新化学性质的氨基酸之后，能够设计出细菌来制造可用作新的催化剂和药物的蛋白质，或载有嵌入示踪剂的蛋白质，以帮助研究者们破译其结构。

　　它还可能打开有关进化的新窗口，便于研究者们探索地球上初期生命可能采取的另一发展途径，以及生命在银河系中别的地方可能采取的形态。正如舒尔茨所说：“如果上帝在第七天也工作，今天的生命会是什么模样呢？”

　　目前，有些主张还停留在假设阶段。舒尔茨和同事们面临的最大障碍，就是如何产生出合成的生命。这是一个非常非常困难的问题。旧金山大学的化学家凯万·肖卡特（Kevan Snakat）提醒说，要完成这全部费力的工作，就“意味着重建35亿年的进化过程。”

　　舒尔茨目标之所以可能实现，是由于生命基础本身的单纯性。生命的形式多种多样，但所有的生命都有相同的基本化学机制：DNA和RNA贮存有为蛋白质编码的遗传信息。而所有的DNA和RNA都是由4种核苷酸碱基对构成的。所有的蛋白质都是由相同的20个氨基酸构成的（第21个硒代胱氨酸selenocistine会在异常的情况下突然出现）。

　　80年代中期，舒尔茨就渴望搞清楚究竟有无可能把非天然的氨基酸与生命化学结合起来。当时，蛋白质化学家们已经开发出能用天然的和非天然的氨基酸合成短蛋白质的装置。但是，要诱使细胞做同样的事情却有很大的困难。数十亿年的进化过程已经把细胞机器磨练得只能通过一连串严格的步骤将DNA转化为蛋白质。这种机器首先将DNA转变成信使RNA（mRNA），后者离开细胞核，传送到细胞质中的核糖体蛋白质工厂。在核糖体中，mRNA形成模板，转移RNA（tRNA）的短分子就能运送氨基酸到它的上面，并将这些氨基酸与蛋白质顺序连结起来。在每一步骤上，以蛋白质为基础的机器把一个密码转录给下一个：RNA聚合酶转变DNA或RNA；氨酰基—tRNA合成酶把氨基酸连结到tRNA分子上；在tRNA和它们的mRNA对应物连结之后，核糖体就在tRNA上把运来的氨基酸组合成蛋白质。

　　产生含有非天然氨基酸的蛋白质，就意味着要控制那些蛋白质机器，使它们转而能和那些经数十亿年进化训练要加以避开的氨基酸一起工作。舒尔茨的研究小组不是重新设计立即由DNA出发的全部蛋白质合成装置，而是选择了一次爬一座山头的办法。11年前开始的时候，他们以试管法来诱使大肠杆菌（E.coli）的蛋白质组装设备接受非天然氨基酸。

　　要做到这一点，就需要拦住一个正常的DNA信号，要求细菌将其读作一个插入非天然氨基酸的指令。DNA信号以基因中核苷酸字母的三联密码形式出现。DNA的4个核苷酸字母——A、C、G和T——能够产生64个不同的3字组合：ATC、ATA等等。由于这64个三联密码只能给20个氨基酸插入编码，不同的3字组合有时会编码成相同的东西，例如TTA和TTG两者都能编码成亮氨酸（Leu）。与此相似，3个不同的DNA密码子，起着“停止”信号的作用，能发信号给核糖体要它停止给蛋白质加进氨基酸。当细胞机器将DNA转录成mRNA的时候，字母改变了，但停止的信号却保留在原来位置上。舒尔茨研究组更改了某一类型的tRNA，来识别一个mRNA停止信号，并将一个非天然的氨基酸插入形成中的蛋白质。

　　舒尔茨研究组使用这个系统，已经给蛋白质加进了80多个不同的非天然氨基酸。但这种方法有很大的缺陷；其中之一就是要用合成化学来将非天然氨基酸附到能够识别停止密码子的tRNA分子上，这一过程太过于昂贵和费时。这种漫无目的的途径效率极低，而且只能够生成极少量只有非天然氨基酸的蛋白质。

　　如果这一切都在活细胞中完成，就会更加有效。舒尔茨说：“我们真正要做的就是建成一种有机体——活的有机体——使人们能把第21个氨基酸加进能生长的介质中，使其接收这个氨基酸，并有选择地将其置入蛋白质。”他和他的同事们沿着两条途径研究这个问题，并且相信在某个时候，至少其中之一能够获得成功。

　　研究组的主要努力是要创造一个合成的有机体，用来代替连结氨基酸的tRNA。研究者们不是将氨基酸连结到tRNA本身，而是试图让细胞的天然细胞机器完成这一工作。而这里所谓的细胞机器就是叫做氨酰tRNA合成酶（aaRSs）的一组蛋白质。aaRS是一个两面分子，一端能识别tRNA中的一个特定的三联密码顺序；而另一端则和一个相当的氨基酸相连。氨酰tRNA合成酶起着把DNA和RNA中的遗传信息与蛋白质化学连结在一起的中介作用。

　　为了诱使aaRSs去掌握与它们在进化过程中所遇到的完全不同的氨基酸，舒尔茨和同事们系统地改变了酶的化学结构，然后试验它们是否能抓住非天然的氨基酸，并在发现停止密码子的mRNA信号时插入。

　　与此同时，重新设计生命化学的另一种方法也在迅速研究中。舒尔茨和弗洛伊德·罗米斯伯格（Floyd Romesberg）实验室协作，他们不是用DNA停止信号来作为插入非天然氨基酸的信息，而是通过扩大DNA字母的数量来发出全新的信息。

　　罗米斯伯格说，此法的优点是克服了使用停止密码子的局限性。一个停止密码子一次只能为一个非天然氨基酸编码，而由于停止信号分散在整个基因组中，非天然氨基酸就可能被卷绕，插入到不需要它们的地方。而在DNA中加入新编的字母，研究者们就能够写出全套新的密码子，从而在基因组中需要它们的任何地方为新的氨基酸编码（舒尔茨为达到相同的目的，也正在试验用4个而不是3个碱基的非天然氨基酸密码子）。

　　如果有一天，合成生命在圣迭戈北山的实验室的培养皿中成为事实，舒尔茨希望它能很快引起科学家们对蛋白质习性基础研究的兴趣。这样就能够在蛋白质内加入荧光标记氨基酸，标志出它在细胞内的位置，为其功能提供线索。还能插进荷载重原子的氨基酸，帮助蛋白质晶体研究者确定蛋白质的三维结构。

　　除了这些用于认识蛋白质的工具之外，舒尔茨相信研究者们将热心于用新的功能装备蛋白质。例如，一种多用途的甲酮将成为有机化学家的“挂钩”，用来使蛋白质增加新的化学功能。这种蛋白质能成为更好的药物和改进的工业酶。舒尔茨说：“这是化学家们的金矿，有多少你想做的事情啊！”

　　另外，合成的生命还应该能为地球外生命的模样提供新的线索。如果你看到火星上具有不同化学构造的生命，你将如何识别它们呢？利用合成的DNA和蛋白质创造的生命有机体，科学家们就可能第一次了解到基本上不需要A、G、C和T的生命。这就将为我们更加深刻地认识无论何处都存在的共同的生命形式创造条件。

　　合成的生命还能为我们认识地球久远以前的生命提供新的洞察力。例如，今天的生物已经进化到tRNA能够识别DNA的64个不同密码子中的每一个。然而，在生命早期的历史中，每个tRNA可能不只和一个密码子发生作用。通过重新设计tRNA来完成新的功能，研究者们就可以探索早期的生物如何能用这种不明确的系统茁壮生长，以及如何充分利用这一套可能的密码子。里弗德赛UC的斯威策（Switzer）说：“这是一个模拟的前生物试验，可以从中了解地球上生命在进化时是如何作出选择的。”

　　这些试验似乎使许多人顾虑重重，并提出有关安全性和伦理道德的棘手问题。最大的担心无疑会集中到一点，即这些生物是否安全，它们是否可能设法逃出来成为令人恐惧的超级细菌。舒尔茨坚持认为：“这些生命根本不可能在实验室之外旺盛生长”，因为任何合成的生命必需靠非天然的氨基酸才能生存。

　　罗米斯伯格自我鼓励地说：“会有一些人不喜欢这种事情的。新观念在显示它的某些好处之前常常是吓人的。”但是，如果舒尔茨重新设计生命的高风险赌注成功了，显示有用的回报将是非常容易的事情。

[Science，2000年7月14日]