更好地了解PPARs对人体作用的细微差别，可能对找到治疗诸如肥胖症、心脏病、糖尿病、癌症等疾病的有效药物提供新的途径——
美国人与肥胖做斗争的进程并不顺利。根据最近的报道，61%的美国成年人体重超重，并面临患心脏病、糖尿病和癌症的巨大危险。在发达国家，这些慢性而复杂的疾病是导致人们死亡的主要诱因。近年来，一种在肥胖症、糖尿病、心脏病和癌症中起关键作用的单一蛋白质家族的发现使研究者和制药公司激动不已，也成为医药发展中令人关注的目标。
这种蛋白质名叫过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体（PPARs），它结合在细胞的DNA分子上，其他蛋白质（如小分子蛋白）与这些PPARs结合并形成复合物，该复合物可启动其他细胞的内在活动。总之，PPARs是调节细胞摄取和分解脂肪的控制基因的分子切换机制的一部分。了解PPARs在这一过程中的作用将有助于研究者更清楚地理解为什么心脏病、糖尿病和肥胖症常常在同一人身上发作。
目前，研究最广泛的PPAR家族成员是PPAR-γ，它首先发现于脂肪组织，在结肠、白细胞和视网膜中也有少量分布，能调节脂肪的贮存。PPAR-α与脂肪的分解供能有关。而第三种PPAR常被叫做PPAR-δ，有时也被称叫PPAR-β，其作用目前尚不明确。
在20世纪90年代中期，研究者们意识到脂肪细胞的成熟依赖于由PPAR-γ启动的生化级联信号。另外，由PPAR-γ控制的基因调控行为会影响成熟细胞中脂肪酸的贮存。几乎同时，研究者们还证实troglitazone（或Rezulin，一种治疗糖尿病的新型药物，能提高人体对胰岛素的反应能力）能与PPAR-γ结合并使之激活，继而导致与PPAR-γ结合的基因或基因组的激活或失活，这些调节PPAR-γ药物的发现有助于研究者对此蛋白质功能的了解。
PPAR与糖尿病
噻唑烷酮类药物能激活PPAR-γ，被广泛用于糖尿病的治疗。虽然从去年起由于其副作用（如肝损伤），troglitazone已经从市场上撤下来，但几种相关药物仍在市场上出售。PPAR-γ的激活能使机体对胰岛素的反应更敏感，这也是这些药物作用的关键，但到底哪些基因和生化途径发生了改变目前还不能确定。
一些研究者认为，在PPAR-γ的刺激下，脂肪细胞能释放一种触发肌肉细胞对胰岛素反应的不明混合物。胰岛素可使葡萄糖迅速转入肌细胞，肌肉组织在无胰岛素作用时几乎不能摄取葡萄糖，因此肌细胞极易受到对胰岛素不敏感反应的影响。而不能摄取糖正是Ⅱ型糖尿病或成人发作型糖尿病的特征。
对噻唑烷酮有助于糖尿病患者对胰岛素的反应的另一种解释是：PPAR-γ能控制细胞从脂肪还是葡萄糖中获取能量。根据这一学说，PPAR-γ刺激脂肪细胞生长并从血液中吸收脂肪分子，血液循环中脂肪浓度的降低促使肌肉、肝脏及其他组织分解更多的葡萄糖以获取能量，结果便导致了较低的血糖浓度。
PPAR-γ在糖尿病中的特殊作用还有遗传方面的因素。艾里克 · 兰德（E. S. Lander）研究小组在对3000多人进行分析后，得出了PPAR-γ基因的普通变异与糖尿病患病几率轻微增加有关的结论，而且这种基因变异非常普遍，25%以上的Ⅱ型糖尿病可能是由于这种基因变异造成的，另一方面，PPAR-γ的另一种变异又能防止人患糖尿病，这一结果刊载于2000年9月的《自然遗传学》（NATUREGENETICS）。PPAR-γ基因的变异与胰岛素耐药性有联系，也是那些对胰岛素反应不敏感但仍能控制血糖浓度的人患高血压的预兆之一。在对PPAR-γ基因的研究中发现，具有这种变异的志愿者体重正常，而且大多数人具有胰岛素耐药性（抗性），这也提示影响PPAR-γ的药物可以打破肥胖与糖尿病的联系。
PPAR与心脏病
PPAR-γ对心脏病的作用也是多方面的。有证据表明，这种蛋白质对于心脏病的一项早期信号——动脉粥样硬化——起着重要作用。动脉粥样硬化即沿血管的脂肪逐渐堆积形成斑块，慢慢堵塞血流，或者突然破裂成阻塞动静脉的碎片。PPAR-γ在从血流中消除危害性的胆固醇——低密度脂蛋白胆固醇（LDL胆固醇）——中起着重要的作用，但这种蛋白质也促使胆固醇积聚成斑块，因此这是一个双重性的问题，即虽已清除了废物，但却把它堆积在一个危险的位置上。
基于过去几年的研究，一些学者认为PPAR-γ能调节巨噬细胞（一种白细胞）中脂肪的转运。巨噬细胞是免疫系统的清道夫，一旦它遇到LDL胆固醇就会召集其他巨噬细胞共同参与对LDL胆固醇的攻击。在PPAR-γ的刺激下，巨噬细胞能从血液中吸收LDL胆固醇，富含胆固醇的巨噬细胞又会集聚在动脉血管的脂肪斑块中。被激活的PPAR-γ同样可启动一系列从斑块中泵取胆固醇的生化级联反应，不过这次是以高密度脂蛋白胆固醇（HDL胆固醇）的形式来进行的，随后这种所谓的良性胆固醇就可以参与代谢或被机体清除。罗纳德 · 埃文斯（R. M. Evans）及其同事在今年1月的《分子细胞》（MOLECULARCELL）中报道了这一发现，其他研究者在1月的《自然医学》（NATUREMEDICINE）中也报道了相似的结果。埃文斯认为，PPAR-γ系统可能是一种“将有毒害颗粒（LDL胆固醇）转化成良性胆固醇的途径。”
通过药物刺激，PPAR-γ的医疗开发可能会对心血管系统带来其他的积极效应，一些研究者也认为噻唑烷酮能降低血压，比如埃文斯提到：从理论上讲，噻唑烷酮能够激活PPAR-γ并启动机体释放使血管更富有弹性的化合物，防止因动脉硬化导致的高血压和心脏病。在过去数年里，有成千上万的糖尿病患者服用过噻唑烷酮，而且他们患动脉粥样硬化的几率似乎比未服用此药者低。
PPAR与癌症
更多地了解PPAR-γ对癌症的影响也是科学家们议事日程上的事。研究者们开始关注PPAR-γ对癌症的效果大多是因为这种蛋白质在脂肪细胞成熟中所起的作用。与标志癌症特征的过度细胞分裂相比，成熟的细胞几乎不发生分裂。实际上，典型的癌症细胞似乎处于未成熟或未分化的状态。
已有的研究资料显示：PPAR-γ能减缓从乳腺、前列腺以及结肠肿瘤所提取细胞的分裂，而这些癌症多发生于肥胖人身上。布鲁斯 · 斯皮格尔曼（B. M. Spiegelman）及同事们已证实在脂肪组织癌（如脂肪肉瘤）的患者体内，PPAR-γ激活剂troglitazone似乎能迫使癌细胞成熟并阻止其分裂；在2000年9月26日的美国《国家科学研究协会会刊》（PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES）中，他们还证实让前列腺癌患者服用troglitazone，可稳定一种叫作前列腺特异抗原（prostate-specific-antigen）的血浆蛋白。这种蛋白质一般随癌细胞扩散而增加，结果提示服用此药的病人能在更长时间内不发生癌症扩散的新症状或信号。另外，在今年初召开的关于PPAR-γ的会议上，斯皮格尔曼等人又报导说：经过癌诱变剂处理后，含有PPAR-γ正常剂量1/2的基因工程小鼠比正常小鼠更容易患结肠癌。
以上证据为改善对癌症的治疗带来了新的希望，然而，埃文斯及同事给家族性结肠癌模型小鼠服用troglitazone后却发现，这些能激活PPAR-γ的药物不但没有缓解，反而加重了结肠癌的发生，情况由此也变得更加复杂起来，为此埃文斯提醒说：“如果我是病人，在对激活PPAR-γ的药物有更多了解之前，我不会服用它。”
总之，对PPAR-γ使用的潜在不利因素的研究是必要的，斯皮格尔曼也说“有很好的理由说明噻唑烷酮对癌症治疗有一定的作用，如果把它们用于癌症治疗，可能比其他药物更温和。”
PPAR与肥胖
PPAR-γ对肥胖症的作用更加复杂。许多研究者认为：PPAR-γ的进化是因为当食物匮乏时，它有助于机体以脂肪贮存细胞的形式来贮存能量。如今，发达国家的多数人都摄取大量的高脂食物，由此也改变了PPAR-γ的性质，它有可能会转而触发一个有害的过程。
脂肪细胞一旦生成，便难以消除，这也是困扰肥胖病的一项难题，即使通过节食去掉了脂肪，空虚的脂肪细胞依然存活，并准备再次充填，而且由于这些细胞可以很快被身体摄入的其他额外脂肪所填充，因此体重的反弹回升是难免的。有证据表明，将脂肪细胞暴露于能显著减少PPAR-γ水平的高浓度激素中，可使脂肪细胞停止积聚脂肪，因此，抑制PPAR-γ的药物可有望减缓体重反弹。
关于PPAR-γ还有另一项问题，即当它被过多激活时，脂肪会积聚在不应该的位置上，这些异常脂肪在心脏、肝脏及其他器官产生后可以诱发各种与肥胖相关的疾病。由于PPARs存在于非常复杂的新陈代谢途径中，还很少为人所了解，因此导致脂肪异位积聚的机制尚不清楚。
综上所述，PPAR-γ的研究虽然尚处于初级阶段，但正在成为一个崭新的研究领域，比如今年已经召开了两次有关PPARs研究的国际会议。除了上述疾病外，科学家还致力于研究PPARs对其他疾病的影响。例如，这种蛋白质对细胞分裂的影响可能使它在牛皮癣的发生中起一定的作用，因为牛皮癣病人的皮肤细胞出现分裂异常。另外，早期研究发现PPAR-γ减少炎症发生，这也促使人们开始研究PPAR是否在诸如关节炎或肠炎等疾病中起作用。从事PPARs研究的人们希望开发出一种能激发PPAR在某些组织中的活力而抑制其在另一些组织中的活力的混合物，以选择性地发挥其作用。已有证据显示各种不同的噻唑烷酮具有可选性，如被troglitazone诱导或抑制的基因与被其他两种噻唑烷酮诱导或抑制的基因就不相同。更好地了解PPAR-γ对人体作用的细微差别可能会揭示诸如肥胖症、心脏病、糖尿病、癌症等疾病相应的作用方式，这些知识又有助于找到治疗这些机体失调疾病的有效药物。华盛顿大学圣路易斯医学院的丹尼尔 · 凯利（D. P. Kelly）也认为：“提供完善的药物是件困难的事，试图了解PPARs的过程将是困难重重，但在这一过程中我们发现生物学确实是很`酷'的。”
[Science News，2001年4月14日]