对于癌症患者来说，医生的诊断结果可能是毁灭性的，肿瘤仅仅是这一过程的开始，更危险的是癌细胞的转移——

“转移（metastasis）一词最早由法国妇科专家约瑟夫 · 雷克米尔（Joseph Recamier）于1839年提出。此后，医生们发现特定的癌症往往转移到某些特定的器官，比如乳腺癌和前列腺癌容易转移到淋巴结、骨、肺和肝脏；皮肤癌易转移到肺；结肠癌易转移到肝脏；肺癌则一般转移到肾上腺和脑。1889年，斯蒂芬 · 佩奇特（Stephen Paget）首先提出了关于转移的假设：原位肿瘤的癌细胞通过循环在机体内随机传播，在位于合适的器官中才能生存生长。大约30年后，詹姆斯 · 艾文（James Ewing）对佩奇特的理论提出了质疑，认为癌细胞并不是沿循环系统随机传播，而是在进入循环系统后遇到的第一个小血管或毛细血管所处的器官里生长繁殖。1992年，伦纳德 · 韦斯（Leonard Weiss）通过对癌症病亡者的尸体解剖和器官血流的测量后提出了自己的看法：前两种假设都不能完整的解释癌细胞的转移形式，多数情况下，癌细胞转移到血流先到达的器官（这支持艾文的观点）；另一些情况下，癌细胞的转移又无法通过血流来预测（这又符合佩奇特的观点）。

目前，研究人员正努力用新的方式来接受这些已有的观点，并致力于寻求癌转移的分子机理。当前的学者大都认为癌细胞在体内的转移不是随机的，而是由不同器官的生长条件所决定的，由此也造成了部分器官比其他器官更容易允许癌细胞的生长。有鉴于此，阐明细胞运动和生长过程中的细胞间相互作用，将是人类与癌症斗争中的关键一步。

趋化因子与癌细胞转移

趋化因子作为信号分子是体内不同器官产生的“地址标签”；每个白细胞表面都有某种趋化因子的受体，而且白细胞可向此趋化因子浓度高的地方游动，即白细胞能追踪趋化因子信号。由于肿瘤细胞也能像白细胞一样在血管和组织之间游走，因此科学家们开始关注肿瘤细胞是否也是利用了与白细胞相同的信号分子。加州DNAX研究所的安佳 · 米勒（Anja Muller）和阿尔伯特 · 泽特尼克（Albert Zlotnik）曾致力于从众多癌细胞中寻找趋化因子受体，如今，他们不仅从癌细胞表面找到了趋化因子受体，而且还证实：①乳腺癌细胞能向由淋巴结和肺组织产生的趋化因子移动（这些组织恰好是乳腺癌转移的主要部位）；②皮肤癌细胞（同样易于转移到淋巴结和肺）也对同一趋化因子以及由皮肤细胞产生的趋化因子产生反应；③阻碍趋化因子与白细胞受体结合的抗体可以减少小鼠乳腺癌细胞向淋巴结和肺组织的转移。该研究成果发表于2001年3月1日的《Nature》杂志上，证实趋化因子在癌细胞转移中可能起重要作用。米勒同时认为，对于癌细胞转移来说，化学信号不仅仅起一种引导作用，某些与天然生长因子类似的趋化因子还可能维系癌细胞在靶器官内的生长。DNAX研究小组已经制订了下一步的研究方向：阻碍趋化因子与其受体相互作用的抗体是否会影响已经转移的癌细胞的生长？这项研究的意义可能更大。可以设想，乳腺癌患者可能在被确诊前好几年就已经患上了这种疾病，期间已经有数百万的癌细胞到了循环系统，因此，阻止癌细胞在器官内落户的药物对这些病人来说意义并不大。

粘附分子和TGF-β与癌细胞转移

粘附分子是位于血管内壁的化学物质，在健康肌体内参与免疫调节功能。粘附分子可将循环的癌细胞固定在靶器官内，因而可能与癌细胞转移有关。对于癌细胞容易转移到肺部，研究者一般认为是由于循环系统分配至肺的血流量丰富，相应的会有较多的癌细胞到达肺；而加州伯恩海姆学院的艾里克 · 罗斯拉合提（Erkki Ruoslahti）则认为粘附分子在肺部的选择性表达可能是癌细胞转移的部分原因。在2000年12月的《临床癌症研究》上，密执安大学的卡尔顿 · 库珀（Carlton Cooper）和肯尼斯 · 皮恩塔（Kenneth J. Pienta）也发表了他们的研究结果：与其他组织的血管相比，前列腺癌细胞更多地粘附在骨血管上，可能也是由于某种未知的粘附分子将癌细胞粘附在血管内壁。既然癌细胞能粘附在血管内壁，它们又是怎样到达器官内部的呢？美国癌症研究协会在新奥尔良召开的三月会议上，库珀报告了转化生长因子β（TGF-β）可以减少前列腺癌细胞对血管的粘附作用，对此库珀认为，TGF-β可以使粘附的癌细胞释放出来，逐渐转移进入骨并在那里立足生长。

当然，对于特定分子对癌细胞运动的指导方式与它们对免疫细胞的作用是否相同，人们还有不同的意见。加拿大安大略省伦敦地区癌症中心的安 · 钱伯斯（Ann F. Chambers）就提醒说：“癌细胞很大，并不适宜于循环流动，因此，在找到它们喜欢的器官之前，癌细胞一直在体内徘徊的可能性并不大”。钱伯斯还在活体动物身上观察了经荧光标记的癌细胞的运动情况，结果表明：癌细胞大多在遇到的第一个毛细血管处停下来，显然是血管太细，癌细胞不能通过；相比之下，白细胞却能自由的循环。钱伯斯对此认为，粘附分子并不是使癌细胞粘附于某一器官的血管壁，而是促使其从血管移向器官。上述的研究也使她们确信：大部分进入循环系统以及随后移入器官内的癌细胞都不能在新的部位生长而死亡，但少数处于潜伏期的细胞例外，这些细胞又可以解释为什么有些原位癌经外科手术或其他治疗清除多年后又显现出来（乳腺癌可以在被清除20年后重新发作），而且生长的癌细胞经过极少的几次细胞分裂就可产生临床的转移症状。对此，钱伯斯认为肯定是有一些特殊的事物能影响癌细胞对不同器官环境的反应方式。

金属蛋白酶和PTHrP与癌细胞转移

现在人们对于有些器官容易接受癌细胞的转移现象还难以解释，只是对骨内的癌细胞生长比其他组织内多这一现象了解相对多一点。乳腺癌和前列腺癌在到达其他组织之前往往先转移到骨中，可能是由于骨组织内有些特殊的物质，能在癌细胞到达后促进它们的生长。骨在正常的更新过程中释放出多种化学物质，包括TGF-β和被称为金属蛋白酶的物质。底特律卡马诺斯癌症研究所的米切尔 · 切尔（Michael L. Cher）在癌症协会的三月会议上公布的数据表明：前列腺癌细胞也可以释放金属蛋白酶，而且这些金属蛋白酶可以增加骨自我更新的速度。这一研究结果引起了人们的极大兴趣，因为此前金属蛋白酶已经被证实可以分解肿瘤周围的软骨和其他结缔组织，帮助癌细胞脱离原发部位并进入血液。切尔认为，金属蛋白酶也可以在癌细胞到达骨后，通过激发骨的自我更新过程促使癌细胞的转移。其他从事乳腺癌和前列腺癌研究的人员也从骨转移后的生长中发现一种称为甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）的激素。癌细胞产生的PTHrP可以执行刺激骨生长的正常作用，而生长的骨又似乎释放出可以促进癌细胞分裂增殖的复合物，这种信息的交流触发了骨生长和癌细胞增殖相互促进的恶性循环。

了解癌细胞与其靶器官之间的相互作用对于指导抗转移治疗的发展是非常重要的。更好地了解肿瘤细胞与其生存环境间的相互作用，有助于医生决定何时施加抗癌药物。虽然阻断相互作用的癌症治疗似乎给人带来了希望，但最近的研究给该领域的研究敲响了警钟。在2001年2月的《癌症研究》上，一个德国研究小组报道了对batimastat（一种金属蛋白酶阻断剂，可以阻止原位肿瘤向周围组织的转移）的研究结果：batimastat在减少小鼠乳腺癌向肺部转移的同时增加了向肝脏的转移。这也提示，batimastat可能刺激了正常的肝脏，使它变得适宜于癌细胞的生长。同样，其他药物可能也会改变细胞与特定器官的相互作用，产生意想不到的转移模式。

综上所述，众多的研究结果证实：与到达的靶器官相比，肿瘤细胞与其直接接触的环境之间的相互作用是决定转移能否发生以及转移部位的关键因素。可以预料，设计开发出干扰这一过程的治疗方法将是一个非常重要的研究领域。

[Science News，2001年6月2日]