因成功研究单克隆抗体而分享1984年诺贝尔生理学或医学奖的阿根廷免疫学家西萨 · 米尔斯坦（César Milstein）3月24日与世长辞。为缅怀这位科学家，《Nature》杂志特刊出专文以示纪念。

西萨 · 米尔斯坦（César Milstein，见图）刚开始研究抗体多样性的时候，对它的分子和遗传学的基础几乎是一无所知。于是，他和乔治 · 克勒（Georges Köhler）一起做了一项合乎逻辑的尝试——他们发明了杂交瘤技术，将癌细胞与产生抗体的淋巴细胞融合，得到纯一的（单克隆）抗体。这项发明使生物医学的广泛领域发生了革命性的变化，米尔斯坦和克勒以及N.耶纳（Niels Jerne）共享了1984年的诺贝尔医学奖。

米尔斯坦出生于阿根廷布兰卡港的一个犹太家庭，毕业于布宜诺斯艾利斯大学，曾撰写过一篇有关醛脱氢酶的论文。1958年，他得到一笔奖学金，远赴英国剑桥大学留学，获得了第二个酶学的博士学位。在那里，他遇到了对他此后的科学生涯至关重要的人——当时刚因确定胰岛素的分子结构而获得第一次诺贝尔奖的弗雷德 · 桑格（Fred Sanger）。1961年，米尔斯坦回到了阿根廷，但出于对当地政治气候的不满，于1963年接受了桑格的邀请，参加医学研究委员会分子生物学实验室（LMB）的工作。当时，该实验室已从国外吸纳了相当一批顶级的科学家，包括麦克斯 · 佩鲁茨（Max Perutz）、艾伦 · 克卢格（Aaron Klug）和西尼 · 布莱纳（Sydney Brenner）。在桑格的建议下，米尔斯坦开始从事抗体结构及其多样性的研究，最终，它成了米尔斯坦一生的事业，而这个实验室也成了他事业上的归宿。

最初，米尔斯坦期望能够通过比较不同抗体的分子结构来揭开抗体多样性的谜底。但事情比设想的要复杂的多。他来到剑桥大学后不久，人们发现抗体分子有可变区和恒定区，因而有人提出“两基因，一条多肽”的假说。根据这一假说，可变区和恒定区分别由不同的基因编码，在遗传给子代的性系细胞里有成千上万个可变区基因。这个假说显然不能是主流，这是出格的非正统的观点，于是众说纷纭。其中就有1966年布莱纳和米尔斯坦共同提出的一种机制，即选择性的将体细胞突变体引入抗体基因的可变区片段。这个假说不能很好地解释初始的抗体多样性，但后来却成了米尔斯坦研究工作的主要课题——免疫应答中抗体多样化的重要模型。

20世纪70年代初，米尔斯坦终于意识到抗体的分子结构无法解释其多样性的遗传学基础，于是立即把工作重点转向抗体的生物合成，并与乔治 · 布朗利（George Brownlee）合作研究抗体的信使核糖核酸（mRNA）。这项工作就需要他们培养出能产生抗体的骨髓瘤细胞，并运用分子生物学的方法对之进行分析。正是细胞与分子技术的巧妙结合才导致以后的突破。

首先，随着轻链（抗体各部分的生物合成前体）的发现，为蛋白质跨膜运输需要有一种“信号序列”提供早期的实验证据。但重要的是，实验室建立的细胞融合技术表明，在不同骨髓瘤细胞融合的杂种细胞中，产生了杂种双亲细胞的原来形式的抗体链，尽管开始时对此还并不在意。这初步表明，在生成抗体的细胞内，分别编码可变区和恒定区的基因很可能是通过易位而拼接在一起。克勒从巴塞尔免疫学研究所来到分子生物学实验室（LMB）时，带来了巴塞尔研究所所长耶纳于几年前完成的识别产生抗体的单细胞测试法。至此，伟大的实验已万事俱备。

“这次可真有点儿有趣的事了。”1975年在圣雷莫举行的一次会议上，米尔斯坦微笑地对我说。他所说的事就是指将骨髓瘤细胞（提供永久性和大量分泌抗体）同已免疫的抗体细胞（提供抗体的专一性）融合，得到不断生长的、分泌专一性已预先决定的单克隆抗体的克隆细胞系。当时我真有石破天惊的感觉。

培养出能够生成具有预定特异性的抗体的杂交瘤，无疑是科学上的一大飞跃。得益于此，人们不仅能够从单个抗体分子的水平上来研究其特异性及多样性，制造出针对性强的抗体试剂，更能使对整个生物体系的分析变得前所未有地清晰。同时，单克隆抗体也已作为医学诊断的基本工具，被越来越广泛地应用于对癌症及其他一些疾病的治疗。可以这么说，生物工程的很大一部分就是建立在单克隆抗体技术上的。

米尔斯坦对以上这些成就的贡献是多方面的，他的发明可看作是开创了“基于抗体的”分子生物学的新纪元。尽管如此，他仍对抗体的多样性情有独钟，他用杂交瘤技术去研究在免疫应答中抗体是如何多样化的。这项工作揭示了在免疫应答过程中，抗体可变区基因的体细胞突变在亲和力中的重要作用。正如他和布莱纳先前预料的那样，这种突变的确是由一种特殊的超突变机制引入这些基因的。此后，他又试图从DNA水平上通过弄清突变形式的特性来理解这套机制。这项工作一直持续到他生命的最后一刻。我们目前对于体细胞的超突变的认识，很大程度上要归功于米尔斯坦剑桥“学派”的工作。但令人惋惜的是，他本人已无法看到这个未解之谜的水落石出了。

虽然米尔斯坦一生中获得了无数次的奖和荣誉，但他始终保持着谦逊的姿态，显得平易近人。他对所谓的学术权威毫无兴趣，总是喜欢与小型课题组一起工作并自己动手做实验。他有着无法满足的好奇心，并始终坚信真理能在辩论中获得，于是他异常地喜爱辩论——无论是在科学上还是在其他方面都是如此。他和妻子塞利娅都喜欢与人相处，并帮助别人，他在处理友谊方面有着特殊的天斌。正因为如此，他的与世长辞，不仅使得世界上少了一位杰出的科学家，更使许多人失去了一个他们所喜爱的人。

[Nature，2002年4月25日]

本译文承本刊编委、著名遗传学家、复旦大学教授赵寿元先生审校，编者和译者特此致谢。

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*本文作者系哈佛大学医学院血液研究中心教授