目前，已有几种癌症疫苗投放市场，另有50多种正在进行临床试验，但真正达到完全应用，还需克服重重困难。

随着科学技术的发展，生物工程为癌症的治疗提供副作用小、选择性高的治疗方法。最近，美国食品与药品管理局（FDA）批准两种新型抗体类化疗药物：一是IDEC公司生产的携带放射性同位素Yi-90的单克隆抗体Zevalin；另一种为Wyeth公司生产的携带抗肿瘤药物Calicheamicin的单克隆抗体Mylotarg。与常规化疗不同，这些单克隆抗体类药物可以特异作用于癌细胞，而对正常细胞无害。

癌症患者在治疗期间或治疗后，常常有复发的危险。目前，科学家们将重点进行治疗性癌症疫苗的研究与开发。如果癌症疫苗一旦证实安全、有效，还将进一步开发新一代的预防性癌症疫苗，从而一开始就可以阻断癌症的生长，达到预防癌症的目的。

自然杀伤细胞

癌症的发生起因于机体监视功能的丧失。造成机体免疫系统不能发现、清除癌细胞的确切原因还不甚清楚，可能与多种因素有关。首先，癌症源于正常细胞的变异，如果异常细胞被认为是机体自身组织、细胞，就不能被机体的免疫系统识别、清除。另外，肿瘤还可分泌免疫抑制因子、表达诱导白细胞死亡的分子，有效地抑制免疫系统的正常功能。但是，无论癌组织、细胞是否能被免疫系统发现，或免疫原性不够强，癌症疫苗均可提高机体的抗肿瘤免疫应答。

理论上讲，癌症疫苗的作用机制非常简单：通过刺激免疫系统产生抗肿瘤抗体和细胞毒性T细胞（杀伤性T细胞），后者可靶向性杀伤、清除恶性细胞（如肿瘤细胞）。事实上，获得必要的免疫应答并不简单：癌症疫苗必须按某种方式刺激免疫系统，仅杀伤癌变细胞。因此，目前正在进行临床研究的癌症疫苗含有某种癌症特异抗原（刺激机体免疫系统的外源分子）。但是，癌抗原的免疫原性不够强，通常还需要其他免疫调节分子的辅助参与。再者，如果癌抗原特异性不够强的话，还会产生自身免疫反应（针对正常细胞上的天然抗原所产生免疫反应），对机体产生不利的反应。因此，癌症疫苗必须对机体免疫系统进行精细调节，在刺激不足和刺激过渡之间保持平衡。

实施方法

已对由不同抗原成分、特性和来源组成的癌症疫苗进行了临床研究。疫苗的抗原成分可以是重组蛋白、合成肽、糖、肿瘤组织的蛋白提取物或单克隆抗体；还可以是编码目的抗原的DNA分子。尽管某些抗原与许多类型的癌症有关，但疫苗的抗原特性取决于癌症类型。例如，癌胚抗原（CEA）为多种结、直肠癌疫苗的主要抗原，而MUC-1和HER-2则分别是多种乳腺癌疫苗的靶抗原。

表达肿瘤相关抗原的细胞也可以作为疫苗。细胞有两种来源：癌细胞和免疫系统。第一种来源为癌细胞被杀死后（通常被放射线杀死），经遗传学或化学：修饰，提高免疫原性（由于癌细胞自身就是相应癌症的疫苗以及破坏癌细胞的关键免疫因素）。第二种来源包括制备树突状细胞（DC），后者可以直接将肿瘤抗原递呈给免疫系统。DC细胞为许多抗原递呈细胞中的一种，其他抗原递呈细胞还有单核细胞、巨噬细胞、分泌抗体的B淋巴细胞（B细胞），上述细胞均可在体外进行大量培养制备。用电穿孔（电转）方法可以将目的抗原导入DC细胞，还可以对DC细胞进行遗传修饰，使之分泌其他免疫反应刺激因子，如粒细胞-单核细胞集落刺激因子（CM-CSF）。

癌疫苗可以是分离抗原，也可以是整个细胞；既可来自患者自身细胞（自体抗原），也可以来自供体（异源抗原）。自体抗原的特异性高，相应的疗效也高，但制备过程费时、费力，且不能立即获得。相反，异源抗原较容易制备，通常通过基因表达获得相应的抗原（如CEA），并能容易得到；由于异源抗原不是患者特异的，所以疗效较差。

临床试验

下面对过去十年中涉足癌症疫苗这一领域的制药与生物工程公司进行研究、分析。1993年到2001年，28家公司开始涉足癌症疫苗的生产研发，1993年以来，每年至少有3种疫苗进入临床试验。但这期间，很少有公司扩大癌症疫苗的研制规模。多数公司<61%）仅对一种疫苗进行临床研究，只有5家公司（15%）进行多于3种疫苗的临床研究。当有更多的疫苗被证明有效以及这些疫苗有足够可信度时，癌症疫苗的研发还会进一步加强。

另一方面，公司也在极力维护进入临床试验的疫苗的信誉。迄今，70个进入临床研究的疫苗中仅有18种疫苗中断试验。14种进入临床I期，24种进入临床Ⅱ期，14种进入临床Ⅲ期。最早进入临床研究的癌症疫苗，开发的也最充分。1985年至1989年间进入临床研究的癌症疫苗中，4种（67%）进入临床Ⅲ期。1990年至1994年间将近一半的进行临床研究的疫苗进入临床Ⅱ期（26%）和临床Ⅲ期（16%）。1995年至1999年间，进入临床研究的疫苗中，仅4种（11%）进入临床亚期，而在2000年至2001年间，则没有一种癌症疫苗能超过临床Ⅱ期的。

迄今为止，癌症疫苗临床开发历程与单克隆抗体抗癌药物非常相似，目前正在进行研发或正在由FDA审批的77种癌症疫苗中，约有一半的单克隆抗体在进行抗癌试验。目前进入临床Ⅱ期的抗癌单抗中，临床I期平均所需时间为17个月，而在进入Ⅲ期的疫苗中，临床I期的平均时间为19个月、Ⅱ期的平均时间为41个月。比较而言，目前进入Ⅱ期临床试验疫苗的I期临床试验所需时间平均为20个月，而进入Ⅲ期临床试验的疫苗平均I期临床试验所用的时间为25个月，而Ⅱ期所用的时间平均为38.5个月。Ⅲ期临床所需时间最长，现在还无法计算，因为至今还没有一种疫苗已经完成Ⅲ期试验。

抗癌单克隆抗体和新化学实体（NCE）的临床试验时程（包括I、Ⅱ、Ⅲ期）将为癌症疫苗提供参照。在美国已批准5种抗癌单抗中，临床试验平均用时为81个月。1996年至1998年，美国批准的11种抗癌NCE，临床试验所用的时间平均为81个月。由此看来，进入Ⅲ期的癌症疫苗所需临床试验的平均时间最短也有64个月，且Ⅲ期可能要比Ⅱ期（38.5月）要长。上述数据提示癌症疫苗开发成功所需的最短时间平均要在102个月，甚至比抗癌单抗和抗癌NCE所需临床试验时间长。

应用前景

目前美国有14种癌症疫苗进入临床Ⅱ期试验，并在用于治疗5种最常见的癌症（其中4种疫苗可用于治疗黑色素瘤）；4种用于治疗消化系统癌症（结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌）；2种用于前列腺癌；2种用于非何杰金氏淋巴瘤；1种用于小细胞肺癌的临床试验研究。

一旦确定抗原特性，不同公司就可以竞相开发针对相同抗原的癌症疫苗，抗原成分不必是不同分子（如肽、蛋白质或DNA），也不必含有不同的免疫佐剂（免疫刺激辅助物）。例如，已有4家公司对至少5种含有gp100抗原的黑色素瘤疫苗进行了临床试验。

事实上，从大量进入临床Ⅲ期试验的癌症疫苗可以看出，现在还没有对癌变细胞产生最佳免疫应答的癌症疫苗。没有一种疫苗占主导地位：其中6种疫苗为多肽或蛋白质类抗原，4种疫苗为全细胞（肿瘤细胞或DC细胞），2种为单克隆抗体，1种为编码抗原的DNA，1种为神经节苷脂抗原。

上市疫苗

最近，由美国公司生产的3种疫苗已在美国境外上市。由Intracel公司生产的OncoVax在荷兰上市，用于治疗结肠癌；Avax Techologies公司生产的M-Vax已经在澳大利亚获得许可，用于治疗黑色素瘤；Corixa公司生产的Melacine已投放加拿大市场，用于治疗Ⅳ期黑色素瘤。

OncoVax和M-Vax来自自身肿瘤细胞，由于细胞来自不同的患者，它们的成分不同，存在批间差异。因此，荷兰和澳大利亚不能改变疫苗成分，但两国的卫生部门可以授权制订相应生产法规。Melacine为异源性癌疫苗，含有两种人黑色素瘤细胞系的裂解产物以及相应佐剂。该疫苗至少含有11种黑色素瘤相关抗原（HMW-MAA、Melan-A/MART-1、TRP-1、S-100、GD2、GD3、MACE-1、MAGE-2、MAGE-3和酪氨酸酶）。

上述3种上市产品正在美国进行临床试验。在美国上市的癌症疫苗只有3种卡介苗（BCG）疫苗，用于治疗膀胱原位癌。BCG疫苗为减毒的结核杆菌，最初作为结核病疫苗进入临床。所以，最先上市的治疗性癌症疫苗来自传统的预防性疫苗。将BCG癌症疫苗直接注入膀胱，局部刺激免疫系统，从而杀死癌变细胞。与目前开发的抗原疫苗不同，BCG疫苗的具体作用方式还不清楚。因此，BCG疫苗目前还仅作为癌症疫苗进行临床试验。

面临困难

新疫苗进入市场也面临着诸多困难。首先是存在许多肿瘤抗原、佐剂以及生产治疗性疫苗的策略：为了获得最佳疗效，不可能每种疫苗都在患者身上进行试验，所以必须采取有效方法在临床前期剔除一些候选疫苗。第二是生产疫苗的公司的经验不足，主要指那些进行疫苗临床试验不超过3种、没有治疗性疫苗投放市场的生物工程公司。制药产业几乎不提供任何指导，很少专门从事疫苗的跨国制药公司开发预防性疫苗（用于预防感染性疾病），更不用说治疗性疫苗了。第三是疫苗的新颖性，癌症疫苗非常独特，一种疫苗的经验不适用于另一种疫苗。最迫切的问题是这些困难是否会延缓疫苗的审批。疫苗的新颖性可能成为审批中的一个缺点，因为FDA在审批癌症疫苗时，还缺乏相关经验和专门知识。所以需要有更高水平的审批治疗性癌症疫苗的标准，尤其对机制还不太清楚的癌症疫苗更是如此。欧共体和日本也存在类似问题。

在美国，公司应用“FDA通道”规程（法定为1997年“FDA现代化条例”的一部分）加快临床试验步伐，该规程适用于可能具有意外疗效的药物，以及可以治疗严重威胁生命安全疾病的药物。该规程为疫苗临床开发提供其他可以与FDA沟通的途径。在目前所开发的52种癌症疫苗中，仅2种享受这种“待遇”。另外，这些疫苗具有优先审批权，从而缩短FDA的审批时间，可以缩短到6个月或更短（通常需要两年时间）。

治疗性癌症疫苗还可能会改变癌症患者的护理原则。同时，生产癌症疫苗的公司也面临着诸多困难，部分原因在于癌症疫苗的多样性和新颖性。未来面临的挑战将是基于最佳策略合理设计药物，重点对临床前试验中最有可能成为药靶的候选药物进行研究，以及根据患者群设计有关临床研究，以保证癌症疫苗达到最佳疗效。