科学界正在热切地准备纪念沃森与克里克的划时代论文发表50周年。但DNA不仅是双螺旋的图像结构。本文勾勒出了一个真正必威在线网站首页网址 的DNA分子——

作为年轻的博士后，苏珊 · 加瑟（Susan Gasser）每天都要凝视一会她导师办公室里积满尘埃的DNA模型，那是以雕塑方式所显示的对詹姆斯 · 沃森（James Watson）与弗朗西斯 · 克里克（Francis Crick）关于双螺旋结构划时代论文的敬意。

然而，加瑟在日内瓦大学领导的一个分子生物学实验室的成员却以截然不同的观点看待DNA分子。加瑟及其同事通过细胞成像技术将聚集于活细胞中心的DNA分子拍摄成显微电影，可以看到DNA分子就像冰上舞演员般地旋转着。对加瑟来说，DNA分子作为静态双螺旋的图像结构已有点过时：她现在对DNA分子无穷无尽的奇妙功能十分着迷。

“我对DNA的想法是不一样的，”加瑟说，持这种想法的不只她一人。沃森和克里克通过揭示DNA的三维结构而改造了生物学；同时，也为连续不断地探索核苷酸字母序列之谜搭起了舞台。50年过去了，研究者们才认识到，DNA是一种以三维形式出现的迷人的生命（还有第四维时间），而远非只是简单的密码串。

当今的研究通过盘绕于细胞核内的这个分子，绘出了一幅DNA分子的更全面的图像。结构生物学家现在相信，DNA分子的实际结构与它那著名的结构常常是大相径庭的。例如已发现双螺旋结构会规律地转换为另一形态，使人困惑难解。

同时，细胞生物学家正揭示皱缩成染色体的DNA分子的惊人的必威在线网站首页网址 活性：它与一些蛋白质形成瞬间的联系，不时地摆动并伸出探臂。麻省理工学院的结构生物学家亚历山大 · 里奇（AlexanderRich）回忆道，与DNA分子的情况很相似的是，细胞核曾一度被认为是相当静态的。“现在我们知道，它是个十分活跃的场所。”

一些研究人员相信，这些神秘的活动对于决定哪些基因该启动、哪些基因该关闭，可能与遗传密码本身一样重要。他们甚至有难以实证的猜想：亚细胞的华尔兹舞的不协调，可以导致某些人类疾病。双螺旋结构登台亮相已半个世纪，但科学家们才刚认识到这个神奇的分子随时间和空间而旋转。

认识到双螺旋结构不是遗传学的全部和终极，部分归功于结构生物学家发现了DNA分子的其他难以理解的奇形怪状。20多年前，里奇曾测定了一个叫做Z-DNA的DNA变体。虽然也是双螺旋结构，但该分子旋转的方向与沃森和克里克所描绘的向右旋转相反，像扭结后的电话线那样。但由于它是在试管条件下鉴定的，左旋的Z-DNA未被认为是细胞生命中的重要角色。

直到最近，研究者们才找到证据证明Z-DNA在调控基因活性上可能是极为重要的。2001年美国心、肺与血液研究所的凯基 · 赵（Keji Zhao）证实，免疫系统基因在被激活前，其部分调控序列必先转为Z-DNA。

赵和其他生物学家现在相信，类似的瞬间存在的Z-DNA链（人类基因组里大约有100 000个），可能通过使基因更易接近某些蛋白质（诸如促进基因活性的转录因子）而帮助基因开启。基于这个观念，里奇已有证据证明，与天花病毒同属的痘苗病毒可能会特异地劫持脆弱的Z-DNA，从而使人体细胞严重受损。他在小鼠研究中发现（未发表），防止病毒蛋白与Z-DNA的结合可减轻感染。

除了双螺旋结构的跳动与旋转外，DNA分子还可呈现非螺旋形的形状。去年，英国癌症研究所的斯蒂芬 · 奈德尔（Stephen Neidle）揭示了在整染色体的不平的一端称为端粒的地方就呈现这样的构型，在这里，双股被单股所取代。他用X-线晶体照像术显示，该单股能自己盘旋成一微小螺旋浆样的线圈，奈德尔认为这可能有助于防止DNA分子的磨损。

奈德尔的螺旋浆样结构，属于一类与名叫G-四联体（G-quadruplexes）的DNA螺旋结构相背离的构象，它存在于富含鸟嘌呤（G）的序列中。该类构象中的另一成员可防止基因被开启。去年夏天，亚利桑那大学的劳仑斯 · 赫尔莱（Laurence Hurley，见上图）展示了紧邻强致癌基因c-MYC的那类G-四联体。如让该序列突变而使其结构失效，可提高基因的活性。赫尔莱臆测，该构象可避开激活基因的蛋白质。他现正在探寻能有助G-四联体之稳定的药物用以抗癌。

即使在标准的螺旋形构象中，DNA也有令人惊奇之处。长期以来，人们一直认为DNA分子与帮助它折叠并激发或抑制基因活性的蛋白质形成紧密的关系。直到最近，这些联系还大多被认为是固定的，或者仅只随时渐变。但随着细胞成像技术的改进，生物学家可以实时观察细胞活动，上述观念因此也崩溃了。

通过细胞成像技术揭示：在DNA周围闹腾的蛋白质的活动是出乎意外的活跃。“这改变了我们对细胞核的看法，”美国癌症研究所的托姆 · 密斯泰里（Tom Misteli，见图）说，“静态这个词，正从我们的词汇里消失。”

密斯泰里研究组应用光漂白后恢复荧光的技术（FRAP）揭开了细胞核这个蚁穴上的“土丘”的若干研究组之一。研究者们将激光投射于含荧光蛋白质的活细胞，使细胞核里一个小点上的荧光褪去。使他们惊讶的是，细胞核里该点以外的荧光蛋白质很快填补了这个空缺。

许多研究人员现在相信，几乎所有细胞核里的蛋白质是不断地作前后运动的，其速率达到每5秒钟横跨细胞核一次。甚至曾被认为被抱在DNA双臂内的组蛋白H1，现在也显示约每分钟要附着或脱离一次。虽然人们可能认为，如此骚动有损于DNA有序地发挥作用，但密斯泰里臆测，蛋白质作旋涡式运动有助于细胞调控基因的活性，这会使基因不断地从细胞核里的转录因子等调控蛋白质的汤液里取样。

角色与定位

上述情景令人想起的画面是：DNA就像是一团面条游动于富含营养的分子汤里。但事实上，把大约2米长的DNA塞进细胞核（其宽度为DNA长度的百万分之一）需要极细心的包装术。DNA缠绕组蛋白形成叫做染色质的结状结构，然后染色质又像搓捻得很紧的绳索那样盘绕起来形成球状染色体。

在过去几年里，研究者们已认识到，染色体在细胞核里的排列似乎是审慎的，对细胞最重要的染色体可以优先获得较好的位置。英国医学研究会议的温狄 · 别克摩尔（Wendy Bickmore）及其同事已证明，只携带少数活性基因的第18号染色体被置于细胞核的边缘，而装满基因的第19号染色体则处于细胞核中心附近。其他研究者们已揭示，从人到猴的灵长类动物细胞都保存着这样的组织结构。

染色体这样的定位在灵长类动物进化的3000多万年里一直保持着。这表明染色体被包装在细胞核里的顺序对其功能的发挥是很重要的，但为什么要这样包装，原因仍不清楚。有些科学家认为，把染色体推向细胞核的边缘区，可以帮助它与基因激活机制分离，使不需要的基因停止作用。但别克摩尔臆测，外周染色体可作为细胞核里有价值的遗传物质的“防护垫”，使DNA免受致突变化学品的侵害。“它可能保护基因组中最重要的部分，使其免遭损伤。”

染色体定位的研究通常涉及固定于显微镜玻片上的死细胞。但在过去的几年里，观察活动中的染色体已经可能。这主要得归功于伊利诺伊斯大学的安特鲁 · 贝尔蒙特开发的给基因在活细胞里的位置录像的技术。贝尔蒙特用基因工程方法使哺乳动物细胞携带多个细菌DNA序列，这种序列可用发荧光的细菌蛋白作标记。

应用这一技术，研究者们已证实染色体是处于不断的运动之中。从酵母到哺乳动物细胞中的染色体，它们在其有限的范围内，无时不刻地在急剧地摆动着。加瑟是观察到这些古怪运动的生物学家之一。她相信，这种摆动有助于密斯泰里发现的一掠而过的蛋白质找到它们在基因组里的靶标。“此前，一个蛋白质分子如何找到它的结合靶标，曾几乎是不可想象的。”

染色质还有更引人注目的表现。例如，贝尔蒙特用基因工程方法使哺乳动物细胞携带一大批细菌基因，它们能被启动并以发荧光的蛋白质作标记。这些基因被启动后几个小时内，就从致密的染色质点展开为扩散的纤维。将同样的方法用于较小的细菌基因群，可使它所在的染色质从细胞核的边缘向内部移动一大段距离。

与此同时，英国皇家学院的阿曼达 · 费希尔（Amanda Fisher）及其同事已证实，染色质的游动有助于将不需要的基因锁定于不活动的构形内。费希尔曾用发育中的免疫细胞演示，携带不再需要的基因的染色质会向称作异染色质（heterochromatin）的不活动DNA区域移动，后者被认为是抑制紧邻基因的。如果没有这重新定位，不需要的基因会重新活化。

因与果？

但费希尔首次指出了这种观察的问题：它们也许是将DNA的运动与基因活性的改变联系了起来，但他们没能证明它们的因果关系。

有些科学家认为，游动的基因组可能只是其周围的蛋白质运动的被动结果。但加州大学的约翰 · 西达特（John Sedat）研究组提出了相反的证据，他们研究了果蝇Drosophila突变了的眼色基因，该基因倾向于移向细胞核边缘的遗传上没有作用的异染色质。研究者们发现，功能不良的基因通常会把姊妹染色体上同位的正常基因拖在一起；如果这事发生了，正常基因也关闭了。

由于有“染色体与染色质运动可激活或终止基因活动”这样的难于实证的征象，有的科学家提出了破坏定位能否导致疾病的问题。例如，密斯泰里已从小鼠淋巴瘤细胞收集到证据，其第12、14与15号染色体是杂乱无章地挤在一起的，不同于正常的细胞。他臆测，它们的靠近可能利于染色体区域间不正常的互换，从而激发失控的细胞分裂，使细胞倾向癌变。

这意味着患者对癌症有无易罹性，可根据其染色体在细胞核内的位置来诊断。据此，阿尔伯特 · 爱因斯坦医学院的罗伯特 · 辛格（Robert Singer）开发了在单个细胞里活动基因的成像技术。它有助于病理学家对诸如可疑乳腺组织或皮肤痣的活检诊断。

辛格研究组研制了11种不同颜色的标记物，用于人体细胞。每种标记物粘附于一个特定基因所产生的分子，以揭示该基因的活性以及它在细胞核里的位置。考虑到未来的需要，一些科学家正在改进这种技术，以求能观察活动中的基因。他们希望研制出同时具有多种颜色的标记物，不仅用以标志DNA、而且可以标记活动基因产生的mRNA分子，以及它们编码的蛋白质。

这些发展将为人们对于DNA在时空条件下的神秘的生命现象带来进一步的认识，从而在分子生物学的历史上谱写新的一章。“沃森和克里克一定会认为序列就是一切，”在牛津大学研究细胞核结构与功能的彼得 · 柯克（Peter Cook）反思道，“但生命远比这复杂。”

[Nature，2003年1月23日]