彼得 · 阿格雷

罗德里克 · 麦金农

2003年度的诺贝尔化学奖授予了彼得 · 阿格雷（Peter Agre）和罗德里克 · 麦金农（Roderick MacKinnon），以褒奖他们在控制何种分子可以出入细胞的蛋白质方面的先驱性工作。而蛋白质的这种“门卫”作用构成了许多生物功能的基础，包括神经脉冲的形成和调节尿液浓度的能力。

现年54岁的阿格雷供职于位于巴尔的摩的约翰 · 霍普金斯大学医学院，因为在水分子通道方面的开创性研究而分享今年的化学奖。这些蛋白质孔隙使得水分子出入细胞的速度大大快于水分子在含油细胞膜外的扩散速度。速度对起着从尿液中回收水以防脱水功能的肾而言特别重要。“如果这些出水通道不能履行某种过滤职能，并使水返回人体，那么一个人平均每天就会失去50加仑的水”，旧金山加州大学的生物物理学家罗伯特 · 斯特劳德（Robert Stroud）如是说。

阿格雷在化学上的发展并非一帆风顺。尽管他的继父是一位非常优秀的化学教授，他也很乐意地接受了继父，但他在高中阶段的学习成绩只得到了D，“我在高中读书时属于那种很粗心大意的学生，很多心思用在了恶作剧上。”阿格雷回忆说。

阿格雷的重大转折有着戏剧性成分。在进行风湿病恢复训练时，阿格雷对Rh免疫抗原产生了兴趣：根据经典理论，红细胞上的表面蛋白能根据血型分为“阳性”、“阴性”，然而他在用了28千道尔顿蛋白质反复作了筛选鉴定试验后一无所获。由此他意识到，尽管这可能已是常识，但至少在红细胞和肾小管里并非如此。

阿格雷把他此次获奖归功于他以前在北卡罗来纳大学的导师约翰 · 帕克的建议：蛋白质在某种意义上有可能是一种水分子通道。早在1800年代中期，就有一些科学家推测，细胞很可能需要某种通道来维持其渗透平衡，但他们没有进一步作出发现。以后一些生物物理学家报道说他们在水分子的扩散上取得了成功。阿格雷小组选用了相似的蛋白质材料，以后用了水性膜孔蛋白（aquaporins）添加到青蛙卵细胞，并将这一细胞放到水溶液里（Science，17 April 1992，p. 385）。该卵细胞开始鼓涨并在研究人员看见水涌出之前就告破裂。

自那时以来，研究人员已经鉴定出11种水性人类膜孔蛋白，它们中的一些在疾病中起着作用，更多的是在细菌和植物中扮演某种角色。“我认为阿格雷的发现堪称生理学的重大突破”，在丹佛的克罗拉多大学健康科学中心工作的肾病学家罗伯特 · 谢利说。马里兰贝塞斯达国立健康研究院心肺和血液研究所的马克 · 尼佩认为，在阿格雷获奖后，他所攀登的（科学）山脉上，还会有人去继续创立第二个高峰：即从结构上揭示（水分子）通道的工作机理。尼佩说，“如果是这样的话，这项工作很可能问鼎诺贝尔生理医学奖”。

每一水性膜孔蛋白通道每秒钟能通过约十亿计的水分子。但是，该通道排斥其他分子通过，尤其是H30+离子形式的蛋白质。近年来，阿格雷研究组已经揭示了是什么原因导致了这种选择性。原子水平的图像显示，水性膜孔蛋白在呈纵列式时，其每一通道可同时容纳约10个水分子。蛋白的电场力促使每个水分子的带正电荷的氢远离通道中心，这样占到水分子一半的氢都会朝向细胞的外侧。反之，另一半的氢则朝向细胞的内侧。由于通道两端质子互相排斥，等于也就杜绝了它们在水分子间跳跃的可能。

选择（分子）通道也成为麦金农关注的研究焦点。1990年代初期，当时正在哈佛大学医学院的麦金农决意要去真正了解水分子通道，他首先想做的事是能直接看到这些通道。这意味着必须要了解X射线结晶学——这对麦金农是一门全新的课程。“许多人都对此不理解”，当时在麦金农实验室从事博士后研究的肯托 · 施瓦茨（Kenton Swartz）说。要让膜蛋白结晶的难度是非常大的，而离子通道又比其他分子通道更难处理。“对我来说这一想法似乎只是一个空中楼阁”麦金农承认说。但是他还是认为这件事值得做。

1998年，麦金农给了世界一个震撼，他得到了首张来自X射线结晶学的高分辨率离子通道图像。其后麦金农小组又在晶体结构的基础上，提出了钾离子穿越通道核心的模型，解释了通道为什么允许钾离子通过，而拒绝比之更小的钠离子通过的原因。

如同一个摇滚歌星在一群贴身保镖的护卫下通过拥挤的人群，钠离子或钾离子是在水分子的“护卫”下通过溶液的。然而在通过钾离子通道的“过滤筛”时，那些“护卫”分子被筛了下来。钾离子之所以能方便通过是因为其分子上附加了4个羰基团。钾离子因着这些羰基团成键，并就此在顺利通过筛网的同时把水分子留下。相比之下，尺寸上更小的钠离子每次只能附加两个羰基团，如此就不足以使得钠离子能与水分子脱离，并继续在水分子的“护卫”下而不能通过筛网。

尽管该领域内的很多人都预期有朝一日麦金农会因为他的上述工作获得诺贝尔奖，但绝大多数人都是估计他会分享诺贝尔生理医学奖。“这次颁给他化学奖是非常明智的”，哈佛大学医学院的生物物理学家格雷 · 耶伦（Gary Yellen）如是评论。虽然离子通道如何完成其选择性这一课题在生物学上确是一个非常关键的问题，但格雷认为，问题的答案还得从化学本质上去寻找。

前不久，整个生物化学领域被麦金农提供的世界上首幅经电压控制的离子通道照片而兴奋不已。这些通道在用脉冲刺激后又负载了神经元。基于通道的结构，麦金农小组提供了其机理模式。尽管这——模式图在领域内已几乎尽人皆知，但接受其观点者不多。但即使是批评者也承认该项研究是一个了不起的成就，而且承认这一工作给整个领域带来了新的活力。“他是当之无愧的，”宾夕法尼亚大学的克莱 · 阿姆斯特朗说，“在未来10年内，他还会有2~3项成就问世"。

[Science，2003年10月17日]