“我们想提出一种令DNA研究更有趣的结构。这种结构包含着一些具有重要生物学价值的新特点。”通过这份著名的低调声明，1953年4月25日，詹姆斯 · 沃森和弗朗西斯 · 克里克在《自然》杂志上宣布了他们关于DNA结构的发现。他们的模型以DNA晶体的X射线衍射模式为基础，最终解释了遗传物质是如何复制和传递信息的。它所引发的革命永远改变了生物学界。

但简单而优雅的双螺旋结构只是这个故事的一部分。沃森和克里克的研究需要纯粹的晶体状DNA，但在活体细胞里这样的DNA很少。在现实生活中，DNA和蛋白质相互缠绕、层叠和混杂。这令它表现为不同层次的复杂结构，染色体就是最复杂的一种。从双螺旋结构的发现到今天，半个世纪过去了，研究者却刚刚开始了解这种复杂结构的层次，刚刚确定它在生物学上的重要意义。

事实上，染色体所含蛋白质是DNA的两倍，现在人们发现这些蛋白质似乎有着自己的密码，控制着与其缠绕的DNA的活动。

双螺旋结构本身仍然给人们带来惊奇。它可以导电，这意味着DNA自身具有阻止基因突变的防护措施。大大出乎人们意料的是，DNA分子是极为不稳定的。为了保持它的形状并帮助人类抵御衰老和癌症，我们的细胞配备了酶这种利器来修补它。双螺旋结构中每种碱基的匹配对象都是唯一的——腺嘌呤（A）对胸腺嘧啶（T），鸟嘌呤（G）对胞嘧啶（C）。这说明DNA分子能记录大量信息，是将来制造纳米装置的理想材料。

以下是未来50年人们可能获得的发现。

有生命的导线

DNA能像电缆一样传导电荷，因此可以让损害无法靠近重要基因。

几乎就在DNA的结构刚刚被破译的时候，生物化学家们就开始猜测这种双螺旋结构的作用可能不仅限于存储信息。其化学结构表明，它也许能像铜导线一样传导电流。

半个世纪之后的今天，生物化学家已经证实纯净的DNA分子能够导电。而且在活体细胞中，DNA双螺旋结构似乎也会吸收电荷并长距离传导电荷。现在很多研究者开始认为，这种现象在生物学上一定有某种作用。

它的明显作用是在DNA受损和修补方面。基因通常受到的损害大多是电子损失，因为自由基和其他的新陈代谢所产生的活跃副产品夺走了双螺旋结构中的电子。由于鸟嘌呤中的一个电子所受到的束缚力比其他三种碱基中的电子都弱，因此它最容易受这种“氧化损失”之害。鸟嘌呤失去一个电子可能引发严重问题，因为被氧化的鸟嘌呤会和水反应，由此会形成各种引起麻烦的分子。最常形成的分子是8-oxoG，它会和腺嘌呤以及鸟嘌呤的正常配对碱基胞嘧啶形成错误配对。因此如果一个含有8-oxoG的细胞进行分裂，子细胞就有50%的几率出现由腺嘌呤取代胞嘧啶正常位置的情况，也就是出现基因突变。

细胞进化出了各种机制来发现并修补损害。但这些监测系统无法做到万无一失，而碱基氧化所引起的变异是导致癌症、遗传疾病和细胞死亡的一个主要原因。

由于氧化损害如此重要，生物化学家一直对这种现象是如何发生的很感兴趣。早在20世纪60年代，他们就认识到如果DNA带电，就会对这个过程产生重大影响。一个电子的缺失形成了一处空缺，或者说一个“洞”，它可以像有形物质一样在导体上移动。如果DNA真的是导体，那么氧化损害就可以沿着双螺旋链滑移，在远离最初缺失电子的地方形成一个8-oxoG分子。

1996年，加利福尼亚理工学院的DNA化学家杰基 · 巴顿的研究小组证实，氧化损害确实能够相隔一定距离发生。他们利用一种特制的氧化剂从某个腺嘌呤那里夺取一个电子，结果发现氧化损害可以在距离最初攻击点11个碱基对的地方发生。这只有一种解释：空洞沿着DNA链移动。

从那时起，巴顿小组和其他研究人员已经实现了氧化损害在纯净DNA上移动60个碱基对的距离。同时，瑞士巴塞尔大学的DNA化学家贝恩德 · 吉泽认为，移动距离最远可达100个碱基对。巴顿小组还证实，这种空洞转移也可以发生在孤立的细胞核内。他们正设法在实验中实现活体细胞内的空洞转移。

这种现象的生物意义何在呢？得克萨斯大学的生物化学工程师亚当 · 赫勒于1999年提出一项大胆的理论，认为空洞转移在防止DNA损伤方面有重要作用。

赫勒指出，在巴顿的实验中，最终的氧化损害总发生在鸟嘌呤双联体的第一个鸟嘌呤上。其他实验也验证了这种“GG”效应（鸟嘌呤的代表字母为G），并进一步证实CGG三联体比CG双联体更容易损失电子。空洞似乎是在沿着DNA链游走，到达一个GG或GGG联体时就固定住，直到一个水分子过来，把空洞变成永久性损害。

这种现象令赫勒联想到一种古老的化学技巧，即所谓的阴极保护。这种技巧是指利用某种不易氧化的物质保护另一种物质免受氧化。赫勒认为，也许电荷沿DNA链转移能起到同样作用。如果氧化损害倾向于发生在GG双联体或GGC三联体上，那么战略性分布的“G联体”就能够把氧化损害从重要编码区归到非编码DNA或“垃圾DNA"处。那里的损害可以等候修复酶的修补。

人们有理由相信，这不仅仅是巧妙的理论而已。遗传学家长期以来都很奇怪动物基因中为何含有无数没有编码的作用的区域，它们间隔分布在遗传编码之间，被称作“基因内区”。2001年，赫勒和他的同事在报告中指出，在人类基因中，基因内区边缘的“G联体”异常多，这正是把变异移出敏感区所必需的。研究者还指出，人类遗传编码的长度通常只有150到180个碱基对。因此如果空洞可在100个碱基对以内转移的理论是正确的，任何空洞应该都能达到G联体的安全部位。

电荷转移的可能还有其他的用处。沿DNA的转移的不仅是电子空洞：物理学家已证实自由电子也会转移。电子在DNA修补中扮演着重要角色，很多修补酶把自己的电子填补在受损处。现在有研究推测，酶可能利用了电荷转移功能，远程贡献出自己的电子，让DNA双螺旋结构把它们传送到需要的地点。这可能解决了关于DNA修复的一大谜团：酶是如何进入受损处的？在活体细胞中，DNA在蛋白质包裹下形成不可穿透的超级螺旋。因此如果不通过电荷转移很难解释酶是怎么进入需要修补部位的。

已经有证据显示，特制的分子可以进行DNA远程修补。巴顿说，根据他的研究小组正在得到的实验结果，天然酶也有这种功能。人们本来以为电荷转移是无端的猜测，但现在它越来越像是DNA双螺旋结构的一种重要性质。

持续不断的维修

“我们所假设的DNA具体配对立即显示了它对遗传物质的复制功能，这一点没有逃过我们的眼睛。”沃森和克里克在其著名的论文中以很低调的态度做出了如上声明，标志着他们最终解开了基因复制和遗传信息传递的之谜，也由此引领了一场生物学的革命。

然而，还有一点暗示显然逃不过这对搭档的眼睛。DNA的双螺旋结构也意味着所有基因都有备份。如果一条DNA链受损，配对链上的信息可以作为修复它的模板。人们发现，这是DNA最重要的特性之一。

平心而论，沃森和克里克错过了这一发现也情有可原。在20世纪50年代，没有人深入考虑过DNA受损问题。斯坦福大学生物学家菲尔 · 哈纳沃特说：“在历史上，人们在很长时间里都认为DNA一定是稳定异常的化学物质。”哈纳沃特与人合作，于1963年率先发现了一个DNA修复系统。

现在我们已经知道这种认为DNA是稳定的化学物质的观点，何其谬误。在活体细胞中的DNA是一种很不稳定的分子，需要持续不断地维护才能保持其结构的完好。生物学家经过数年的辛勤研究，已经能解释有机体如何利用DNA固有的备份信息来保持染色体组的最佳状态。在研究过程中他们还认识到，DNA修复是生命的基本程序之一，即使稍有闪失也会造成灾难性的后果。

除了容易自动分解之外，DNA还受到细胞内外的化学物质枪林弹雨式的攻击。英国癌症研究协会的生物化学家托马斯 · 林达尔说，人体细胞里的每对染色体每天要经受3万次攻击。成年人的身体平均由10万亿个细胞构成，因此每天你的DNA将击退约30万万亿次攻击。

发动进攻的化学暴徒大多是细胞正常新陈代谢的产物。林达尔说：“你对此基本上无能为力。”它们主要是活泼的含氧物质一一过氧化物的电离子或过氧化氢等。它们是呼吸作用的副产品，能对DNA的内碱基对造成100种以上的不同类型的氧化损害。再想一想来自太阳的紫外线辐射，烟草中的化学物质，还有电离辐射，你可能会觉得我们居然还活着真是一个奇迹。

如果这些损伤得不到修复，就会对细胞造成灾难性的影响。其最严重的后果之一就是导致突变，引起由DNA解码复制的蛋白质出现缺陷。关键的是，它还会阻碍细胞分裂所必需的DNA复制过程。如果一项修复工作完成得不好或者被拖延了，其后果对每个细胞来说都无异于最可怕的噩梦：双链断裂，双螺旋一折为二，没有备份链，细胞将很难精确地修复这种损伤。

既然损伤造成如此可怕的威胁，我们的细胞自然会花很大的精力来寻找和修补损害。130种以上的人类基因被证实或据推测与DNA修复有关，而且这个数字还在增加。这些基因至少组成了4种修复系统或途径，各自负责修补特定种类的损伤。

通过观察缺乏某种修复系统的人，人们得到了DNA修复对生命至关重要的最有力的证据。这些人当中很多人的癌症发病率高于常人。有些缺陷还导致急剧恶化，即“早衰”。过去几年来，研究者已经找到了与早衰症有关的基因，而且发现这些基因和DNA修复密切相关。

最近对癌症和DNA稳定的研究揭示了DNA的维护系统新的复杂特性。研究人员发现，除了4种主要的维修系统之外，人体细胞内还含有一些“DNA守护者”，这些大型蛋白质的职责是监控染色体组。一旦发现持久损伤，它们就会拉响警报，传召相应的修复系统并通知细胞在修复前暂停工作。这对正在分裂的细胞来说尤其重要，因为如果它们携带受损DNA进行分裂，就会毁坏其染色体。

如果修复失败，这些守护者会让细胞停止分裂甚至命令它自杀，以防导致癌症的变异在毁坏的染色体组内蔓延。失去一名守护者会造成染色体组不稳定并可能导致多种突变，从而引起细胞癌变。在所有癌症中，约有一半都有存在p53染色体组守卫者的缺陷。

除了揭示更多癌症成因之外，对修复途径的研究，还开辟了改善化疗等治疗方面的新途径。大多数化疗药物是强效的DNA损害物质，这也正是它们能有效杀死迅速分裂的癌细胞的原因。但癌细胞还有一个弱点：它们的一种或几种DNA修复途径可能存在缺陷，因此对能造成特定损伤的药物特别敏感。例如，BRCA1缺损细胞难以修复交叉连接方面的缺陷，因此它对导致这种损伤的药物非常敏感。

尽管研究者在理解保卫者如何保护人们的染色体免受损伤方面取得了很大进展，但他们的发现引发了更多问题。也许最大的问题就是：如果修复染色体如此重要，我们的细胞为何没有做得更好呢？为什么每3个人中就会有一个罹患癌症？和生命中所有事件一样，DNA修复也存在折衷。首先，复杂的修复系统需要很多能量。哈纳沃特说：“细胞必须在能够容忍的损伤程度和修复损伤的代价之间进行折衷。”

修复损伤也可能是一个艰苦的过程，如果你的身体在这方面花太长时间，就会出现细胞分裂太慢的问题。作为一种折衷，细胞已经进化出了一些容忍少量损伤的方法。其中之一是在复制过程中使用一群能读出DNA受损部分的聚合酶。我们为此付出的代价是他们经常犯错。这可能是产生突变进而导致癌症的重要原因。

但这也有其积极的一面。哈纳沃特指出，如果修复完成得尽善尽美，进化就会停止。他说：“没有变异，就不可能有进化。”DNA的缺陷可能给我们带来不幸，但如果它是绝对稳定的，我们可能根本就不会存在。

我们的头皮细胞会产生头发，而从鼻子到肺部的细胞却会分泌粘液。我们的脂肪细胞会膨胀，视网膜细胞会把光变成电流。然而每个细胞所含的基因都是完全相同的。一个基因组怎么会形成如此广泛的差异呢？

英国伯明翰大学的遗传学家布赖恩 · 特纳说：“重点不是你拥有什么基因，而是你如何利用它们。”每种细胞一定都遵循一本指令手册，这本书告诉它们如何以自己的特有的方式读取DNA的基因蓝本。但这本指令手册在哪里？是什么掌管着遗传编码？

（未完待续）