生命科学发展至今，我们对于生命活力和疾病的了解已经进入到了基因的水平。并且，通过改变基因的排序和基因转入，人们开始尝试用基因疗法来对付那些用传统办法难以处理的疾病，比如癌症、传染病以及心血管疾病。

基因治疗开始于大约15年前，它发展至今也同样走过了一条坎坷不平的道路。这里面有技术上的困难和挑战，比如基因转入的方法和效率，同时也有如何保证基因治疗的安全性和政策法规的科学性和道义性的问题。然而近几年来，由于一系列的技术，上的改进，特别是采用了改良的病毒作为转基因的载体，基因转入的效率显著地提高了，从而使得基因治疗变得切实可行了。再加上越来越多的基因被发现和克隆出来，由基因变异导致的疾病也受到越来越深人地研究。基因治疗，在今天已经不再是幻想，甚至个人化的基因治疗也频频成为研究的课题。欧美国家在基因治疗的研究开发上投入了大量的人力物力，希望在这方面有根本性的突破。

基因治疗的研究开发主要是在癌症（20%）、传染病（8%）和心血管疾病（8%）领域。心血管无疑是人体中最重要、也最复杂和敏感的生理系统之一。在西方，心脏病一直是人类的第一号杀手。多年来，包括政府的、大学的和公司企业的各类科研机构在心血管疾病的研究上投入了巨大的经费。但不论在药物上，还是在医疗仪器上，其研究成果在很大程度上依然不尽理想。这主要表现在：药物缺乏“头痛治头”的器官特殊性。比如针对心脏房颤的药物往往对心室的正常活动也有影响，即我们常说的副作用。而仪器又缺乏生物性，不能感受生理信号，因此不能自动地调节生理活动。仪器的另一个问题是与心脏和人体的解剖结构有关。心脏的有些关键部位，比如决定泵血功能的左心室，仪器还是不能有效地触及到。用仪器治疗病人，在不同程度上是通过侵入性的手术得以实现的。结果往往是伴随着严重的甚至不可恢复的创伤。比如用仪器和手术对付房颤的一个办法是摘：除心房里颤动点甚至房室结。经过这种手术的病人将携带心脏起搏器，否则心室就不会有节律地跳动，心脏的泵血功能也不存在了。

面对这些技术上的困难，再加上包括美国食品和药品管理局（FDA）在内的管理机构审批新药品的要求繁多、周期漫长，许多制药公司对研制开发与心脏病有关的新药逐渐丧失兴趣，逐渐将投资转移到别的方向。主要原因是：在心血管系统里，搞传统意义上的制药研究，投资和回报不成比例，企业难以获得期待的利润，甚至难以收回日益增高的研究开发上的投资。结果是针对心血管疾病的新药问世越来越少，治疗措施也显得越来越千篇一律。

成为对比的是，近几年来，以基因治疗目标的生物医药技术却显示了另一番景象，给研究开发机构和心血管病人带来了希望。由于基因工程中不断有新发现，人们现在可以在细胞、分子和基因水平上找到许多疾病的病理机制，这为基因治疗打开了大门。基因工程中的技术突破和进步，也为基因治疗提供了技术手段。现在基因食品已经不是天方夜谭了，转基因动物也从小动物向大动物发展，这无疑使心血管疾病的研究和治疗更为有效。

在心血管系统中，如果血管阻塞或硬化，尤其是冠状动脉的阻塞或硬化，会导致心肌缺血坏死、甚至猝死。对付这种情况的传统手段是搭桥手术（CABG），而一个成功的基因治疗措施是向心肌组织注入血管生长因子（VEGF）的基因。VEGF基因转入表达后，心脏上的微细血管再造增生，使得对心肌的供血改善。这在美国已经进入了临床试验。有一项试验结果表明，在对97个受到VEGF基因治疗病人的1~3年的跟踪观察中，发现有5.2%的病人死亡。相比之下，受激光再造血管治疗的病人中，却有11~13%的病人死亡。基因治疗的效果明显优越。VEGF基因治疗现还用于肢体上微细血管的再造增生，结果也很有效。

另一个新的基因治疗的应用是针对心动过缓。对于这种相当普遍的心脏病，习惯的做法是给病人安装电子起搏器。20世纪50年代中期，一个在美国纽约州水牛城名叫威尔逊 · 格雷特巴奇（Wilson Greatbatch）的电子工程师发明了今天广为使用的心脏起搏器。在当时，这仅仅是个信号发生器而已，经过了近半个世纪，当时的设计和发明已经被极大地改良优化了。尤其在过去的近20年里，心脏起搏器从大到小，从功能简单粗糙到成熟可靠，从体外佩带到体内植入。到今天，它的大小已经可以小于火柴盒，可轻易地植入到皮下，在5~6年内不需要取出更换电池。仅在美国现每年约有25万个起搏器被植入于人体。

然而，即使如此卓越的电子起搏器，缺点和局限性依然存在。它尺寸再小，但还是个电子仪器，还是受其周围电磁场的干扰影响，甚至在机场里也会触发安检的设备。电子起搏器还是要通过较长的电极导联，穿过血管进入心脏，才能起到起搏心脏的作用。这对在生长期的儿童病人来说，尤其是个问题。因为儿童身体在发育成长，电极导联在植入体内后原该是固定不动的，但对儿童病人则不得不通过手术不断地对电极的连接安置重作调整。电子起搏器一个最大的缺点，在于它不能准确地感受人体中的生物信号，从而来调节心律以保证生理活动对供血的需要。比如在运动中，正常情况下人的心率会自动地加快以满足快速血液循环的需要，电子起搏器是无法感受到这种变化的，从而无法精确自动地调整它的频率来调节心律。

基因转入和基因起搏器却可以弥补这些缺陷。从心脏电生理学上来讲，心脏之所以有自律性地兴奋和收缩，是因为有存在于心肌细胞膜上的一系列的离子通道的开放和关闭，在心脏的离子通道中，有一种被称为“起搏离子通道”（pacemaker ion channel或HCN channel），主要表达在心脏的起搏点——窦房结。起搏通道是在窦房结复极化时受跨细胞膜电位控制而开放。它的开放导致窦房结从复极化转向除极，然后产生兴奋。这电兴奋会传递到心脏的其他部位，从而使整个心脏兴奋收缩，起到泵血到全身的功能。由于起搏离子通道的存在，以及开放和关闭，复极和除极反复交替，所以心脏便有了自动的带节律的跳动。正因为起搏通道所起到的重要作用，它的缺陷和问题往往会导致心律失常。

1998年，起搏通道的基因组合在世界上几乎被三个研究小组发现和克隆成功。之后，美国哥伦比亚大学的一组科学家们（作者曾是主要成员）进行了一系列的实验，从离体的心肌细胞到活的整体动物的心脏，通过用腺病毒（Adenovirus）作载体，将起搏通道的基因成功地转入到离体的心肌细胞或载体的心脏上，基因转入表达后在心脏上形成了一个植入产生的起搏点（不同于窦房结的自身的原起搏点），这种由基因转入表达产生的起搏点具有与植入体内电子起搏器所产生相同的功能。它可以产生电兴奋信号，然后兴奋性可以从植入起搏点传递到心脏的其他部位。所以，基因起搏器可以代替电子起搏器，用于对付包括窦房结窦性紊乱、房室传导阻滞等在内的心律失常。基因起搏器的最大优点在于它是一个自然的生物系统，它可以感受不同的生理信号，从而根据需要自动调节心脏兴奋节律。不像电子起搏器，它几乎没有任何体积，不需要电极导联，不怕电磁干扰，而且可以通过日趋成熟的特殊定向基因表达手段将有关基因表达到心脏上所需要的部位。基因起搏器研究开发的前期成果已经陆续发表在美国心脏协会的杂志上。起初只在哥伦比亚大学开展的这项研究课题现由哥伦比亚大学和美国电子起搏器的专业公司Guidant联手进行。作者也从哥伦比亚大学加盟到Guidant，继续从事基：因起搏器的开发研究。基因起搏器最终如何定型，还在讨论之中。它可以用改良过的病毒作为装载基因的工具，也可以用特殊细胞（比如干细胞）作为载体。

世界上第一个可植入心脏起博器的发明人威尔逊·格雷特巴奇（上图）与厄尔·巴肯（中图）获2001年美国工程院颁发的工程界最高奖一拉斯奖，并分享50万美元的奖金。下图为巴肯设计的第一个心脏起搏器和电路图。

总的来说，对心脏病基因治疗的研究开发方兴未艾。在有些领域里，比如通过转入SERCA基因（sarcoplasmic and endoplasmic reticulumCa²⁺- ATPase）或B-AR基因（B-adrenergic receptor）来医治心衰，研究结果表明，基因转入治疗恐怕是最有效的挽救心脏的办法。当然，许多技术上的问题依然存在，心脏生理功能的复杂性，以及在漫长的进化过程中，心脏的高度自我完善，对外源基因转入表达和治疗形成了许多障碍。比如人体的免疫系统，它本身是种防御体制，但在基因转入时，因为这个防御系统的排异作用，外源基因转入治疗可能受到抵制而失效，或者病人会承受不同程度的免疫反应。然而随着生物工程技术的进步，科学家们不断发现新的方法，从而使心脏的基因治疗变得越来越可行。比如近几年来，多种改良过的腺病毒被开发出来作为转基因的载体。在病人安全受到保证的前提下，基因转入的效率显著地提高了。也正是运用了改良过的腺病毒基因起搏器的研究，开发才有了突破性的进展。在中国已进入临床使用的第一个治疗头部和颈部癌症的基因药物，就是使用腺病毒作为载体的。为了实现长期甚至永久性的基因表达以起到疗效，科学家们正在开发其他的病毒，比如相关腺病毒（Adeno-Associated virus）和retrovirus。另外，基因转入表达也可以先通过转入到离体的细胞或组织里，然后经过细胞或组织培养，再将携带外源基因的细胞或组织转植入到心脏里以起到治疗作用。基因表达的调控手段现在也变得丰富多样了，在时闻上和空间上都可以较为准确地实现基因转入表达的调控。心脏病的基因治疗包括心律失常、心功能衰竭、心肌缺血坏死、缺血心肌心功能保持和恢复以及心脏病预防保护。

心脏搭桥手术示意图

基因治疗代表了医疗技术的未来，世界上科技发达的国家，比如欧美、日本、以色列等，在基因治疗的研究开发上非常活跃，投人了大量的资金，希望有革命的成果。美国在今天有其极强大的基础优势，包括拥有最多的科技人员和研究经费，以及多种多样的研究机构和系统，然而它也有其特别的问题和障碍。主要是在与生物医学有关的研究开发领域里，美国有关管理机构有严格的规定和苛刻的要求，在涉及与病人有关的临床试验和研究上，美国管理机构（比如FDA）的政策极其保守，这对新的医疗技术开发，尤其在初级阶段，显然有阻碍作用。

比如2000年，在一项基因治疗（针对较为罕见的遗传性肝病OTC）的临床试验中，一个18岁的男孩因为免疫反应过强而死亡。于是FDA对于所有基因治疗，尤其是临床试验，先是叫暂停，然后同意恢复部分试验，但进一步加强了监督审批手续。这使得以后的研究项目在申请和推行过程中受到极大的阻力。相比之下，欧洲和以色列在管理法规上要宽松得多。

中国在基因治疗的开发研究上其实应当有它的优势。首先，中国有许多年轻的受过良好培训的人才，包括在生物医学技术方面。他们有在国内高等学府里培养出来的。也有在海外受过高等教育的。其次，中国有相当大的病人群，这为开发试验新的医疗措施，尤其是基因治疗提供了极好的条件。另外，中国生物医学科技领域里的政策不像美国那样禁锢保守。如果中国科技决策机构能将研究资源显著地投人到这些代表未来医学的研究方向上，合理积极地利用国内外人才，那么中国完全可以在生物科技领域，像在经济发展中一样，快速地走到世界的前列。直接受益的，将是中国的百姓，中国的病人。

（本文作者为美国Guidant公司高级研究员）