从动用各种手段千方百计灭杀癌细胞到控制其增殖、带癌生存，更早、更准确的诊断，以及发展一系列针对性更强的靶向治疗方法，人类与癌症之战正迎来第二个黄金时代。在这个时代，不再有人说“癌症治愈”，而代之以尝试多样性的治癌新策略。10月14日的英国《经济学家》周刊（The Economist）刊文介绍了这一新趋势。

随着死亡人数的增加，人类似乎已经输掉了向癌症宣战的这一场战争。按照世界卫生组织（WHO）最新的资料，2000年全球有约1000万人被诊断罹患癌症，其中有600万人将死于这一疾病，而且这一数字还在上升中。随着人口的老龄化、西方饮食方式的普及化和吸烟人数的增多，癌症发病数也将在全球上升。如在美国，调查数据显示，如今生活着的人们的40%终将在其生命的某一时刻会被诊断出患有某种癌症，到2010年，这一数字将上升至50%。

一个不争的事实是，自从尼克松总统1971年发表向癌症宣战的著名讲话以来，美国人已在这方面斥资700亿美元（不含通货膨胀的因素），这笔钱不包括药物公司的研发费用和慈善机构的捐助。尽管花费如此巨资，美国人的癌症死亡率仍从1971年的每10万人中的163人上升到2001年的每10万人中的194人。相比较，另外两种也是被认为与生活方式密切相关的疾病——心脏病和中风的死亡率却在下降之中。

幸运的是，这种上升并非不可逆转。事实上，科学家在展望未来的癌症治疗时是乐观的，而且是非常乐观的。英国癌症治疗中心的研究专家保罗 · 沃克曼（Paul Workman）认为：我们将迎来癌症研究的第二个黄金时代，在下一个10年中，没有人会认为癌症将被治愈，许多人在思考是否有可能通过将癌症降级到通常慢性疾病的状态，就如像糖尿病之类的人们可以与之共存的慢性疾患。

增殖和分裂

癌症是以细胞增殖不受控制为显著特征的，健康细胞通过调节分裂机制有序分裂，遵循它们自己的达尔文主义，在体内最适合生存的地方繁殖，正是这样一种健康细胞独特的进化方式使人体细胞能发育为多细胞生物。但由于进化发生在许多层级上，所以在以万亿计的细胞中的一小部分发生突变难以避免，而这种突变导致人体最终丧失了对基因的调节能力。在受控细胞和失控细胞的生存竞争中，失控细胞生长得更快更多，并最终压抑正常细胞，其结果就酿成癌症。

时下最常见的疗法——即在20世纪70年代第一个黄金时代期间使用，主要以攻击分裂中的细胞为主的药物治疗。药物疗法确实能抑制肿瘤，但它也同时杀死了所有快速增殖中的细胞，不管这些细胞的起源、功能和健康状态如何。药物作用于正常组织导致一系列副作用，包括恶心、疲乏和免疫功能低下。

相比较，有些已经用于临床的新一代药物仅仅攻击失控细胞，这些药物能定向在特定的癌细胞上。这些新一代药物中最知名的当数Gleevec（又称Glivec），该药主要用于对付称之为慢性脊髓白血病（CML）的血癌，这种疾患是因体内白色的脊髓细胞过量增殖而导致的。CML是由第9和第22号两种染色体结合而致，当这些染色体分裂时，其端部结合形成9-22杂合染色体，从而含有两种基因（BCR和ABL）。有由此形成的基因生成的正常蛋白质称之为BCR-ABL。BCR-ABL是被称为酪氨酸激酶家族的一种，该种酶在细胞中的功能主要是起信号传导的作用。在BCR-ABL中，已形成的信号告诉脊髓细胞不断地增殖。Gleevec的作用则是通过插入酶的活化点，阻断BCR-ABL的活性，这也相当于关闭了信号，癌症由此停止增殖。

随着隐藏在CML里面的分子秘密的揭开，Gleevec的成功就不难理解，如果不是掌握了如此详尽的机理，靶向药物控制癌细胞的可能性是很低的。

另一种靶向药物——Iressa也是成功的例子。Iressa被用于阻断另一种酪氨酸激酶（EGFR）的活性，这种酶存在于很多种健康细胞中，但其在肺癌中的量高达80%以上，已知这种EGFR类似于BCR-ABL，也能刺激细胞分裂。研究者假设这种药物能够治疗大多数肺癌病人，但仅有约10%的病人对Iressa有强烈的反应。去年夏天发表的三项研究解释了这种低于预期的反应率，那些强烈响应Iressa的病人不仅服用了大量的EGFR，还用了另一种突变酶。而作为对照，那些或是没有反应，或是部分有反应的病人，其肿瘤内的EGFR可能都有过量表达，但这是酪氨酸激酶的一种正常变体。

对这种新药物是否需求，不是按那种仔细对病人做甄别的传统分类法。为了有效地推广靶向治疗，研究人员需要找到一种甄别患者的方式，即哪些病人对该药物有反应，哪些人则没有反应。换言之，如果药物的接受者是不对路的，则不仅不会产生效果，而且也浪费了宝贵的药物。

解释何以有些患者对Iressa有作用，有些则没有反应，能证实靶向治疗的有效性。一旦研究人员了解了关键的导致癌症的分子异常机理，就可能设计出一种仅针对那些分子出现异常的病人的药物。这样的靶向治疗才更有效。

需要协同治疗

一般来说，科研共同体和药物公司都认同这样一种判断，上述药物的差别在于鉴别某种导致癌变的关键突变的几率上。CML是较少见的仅仅是由一种突变——位于BCR和ABL基因间的染色体接口处的突变——导致的疾病。而绝大多数癌症被确诊时，通常已有4～5个突变了。这意味着，那种所谓的“银弹药物”（silverbulletdrug）很可能起不到治疗作用，至多只能起到缓解作用。

考虑到问题的复杂性，研究人员正在寻求在一种治疗中结合多种药物，以便能同步地针对多种突变的治疗思路。但研究人员强调，这并非是新思路，对绝大多数癌症（包括艾滋病）来说，协同治疗都是一种标准疗法，区别在于绝大多数现有的治疗，包括一些传统的治疗都是非特异性药物，而现在着手做的是探索建立一种使用新一代靶向药物的更有效的协同治疗方法。

首个已用于临床的是一种融单一靶向治疗药物与一至多种传统抗癌药的新疗法，如Herceptin——一种抗体药物，能抑制称为HER-2的细胞表面受体蛋白的活性——就经常与传统的治疗乳腺癌的药物一起使用。在协同状态下，靶向治疗的作用主要在于帮助传统药物找到肿瘤中最要害的部位。但这种协同疗法存在的问题是，它们无法减少传统药物的毒性，所以，尽管它们已经证明对病人预后治疗的有效性，但也并非是灵丹妙药。

还有人在尝试协同几种靶向治疗药物的可能性。田纳西纳什维尔的撒拉哈.坎农癌症中心（Sarah Cannon Cancer Center）的研究者正在尝试将两种靶向药物结合起来治疗肾癌的可能性：一种血管生成阻止剂Avastin和Tarceva的结合就成了EGFR的另一种抑制剂。今年6月的一次科学讨论会上，这一工作被作为新趋势加以介绍。然而，这种特定的结合是否比单独使用酪氨酸激酶抑制剂更有效，仍有待澄清。

尽管一些药物公司表示不愿在协同疗法被证明有效前就做这方面的试验，但美国食品与药物管理局（FDA）肿瘤药物制品主管理查德 · 帕兹杜（Richard Pazdur）强调，FDA肿瘤药物部门鼓励这类试验。

找到正确的目标

这里所说的靶向治疗，核心就是要找准目标（如果目标找不准的话是没有效果的）。所谓癌症治疗的第二个黄金时代是指：治疗并不是一切，准确的诊断更为重要。目前最鼓舞人的新诊断技术是DNA微阵列，即所谓的基因芯片。

就诊断而言，基因芯片可做两件事：鉴别特定基因中的突变，同时监测大量基因的活性，从而提醒医生，肿瘤中哪一个基因更活跃，或者指出哪一个基因正在失去活性。有可能昭示“个性化医疗”时代到来的基因芯片技术，被许多人视为未来的医疗手段，这种能“读出”疾病详情的技术将导致个性化定制治疗。

在有限的范围内，这种个性化治疗已得到应用。如乳腺癌中的HER-2过量表达者，但仅限于那些癌症患者中其蛋白质适用于Herceptin治疗者。位于布鲁塞尔的TRANSBIG临床试验组正尝试作这方面的努力。今年早些时候，这个小组开始了一项试验，以确定微阵列数据是否能有助于识别哪一种乳腺癌病人需要在手术后采用辅助化疗，而哪一些不需要。

同时，绝大多数乳腺癌患者甚至在她们的淋巴结正常时都接受了这种术后治疗（美国为95%，英国为85%），这样就降低了癌细胞扩散的危险性。但是，只有少数的妇女能从这样的辅助性治疗中获益，绝大多数患者仍将忍受治疗的副作用。

不幸的是，研究人员似乎分辨不出哪些病人可以安全地通过化疗。TRANSBIG试验将评估微阵列数据的区分能力。该试验共测试了5000名妇女的70个显性基因，这也是首次旨在测试微阵列数据的能力以指导临床决策。该项试验将在2010年或2011年结束。

关注未来

如果一切顺利的话，靶向治疗药物很快就能在市场上买到，这将是新抗癌疗法的第一波。这种药物库在最近5年里将迅速扩容，新的药物将不断通过检验。譬如，研究者想象中的一种很有希望的目标基因称为B-RAF，这种基因的蛋白质在约80%的黑素瘤患者中都过量表达，在结肠和直肠癌中有20%过量表达。除了作为可能的靶标外，这种基因有时还可能是肿瘤学家转变思路的例子，如肿瘤分类不是按哪一个组织受累，而是按哪个基因受累，或哪个基因出错了来分类。

至于药物本身，一种基于抗体的药，如Herceptin，很可能会在今后5年得到迅速发展。抗体是由免疫系统产生的蛋白质，旨在对抗如细菌这样的感染源。然而，附着于人体蛋白的抗体能很容易地在实验室里复制，如果出问题的蛋白质能在大多数肿瘤里发现，那么抗体就会成为一种很好的药物。此外，抗体也可以作为药物的新载体。但由于毒性太大通常不被允许其随意在人体内逗留。当然抗体上负载的不一定都是药，也可以是放射性同位素，通过放疗仅杀伤癌细胞。好几种这类药物已经在血液性癌症中证明其有效性，能实质性地提高针对如非何杰金氏淋巴瘤等癌症的治疗效果。抗体也构成了Avastin的基础，这样一类抗血管生成药，给出了值得进一步研究的方向。

另一种方法是试图通过用疫苗刺激的方法直接增援人体免疫系统（也可能通过外加抗体加强免疫系统），使其如同一个入侵者那样攻击肿瘤。类似的免疫疗法以前曾给人以希望，但最终未能证明其有效性。那时，曾设想免疫反应足以能摧毁完全成熟的肿瘤，研究人员现在认识到这种思路欲速则不达，实际上这些疗法有可能起到的只是限制肿瘤的复发或摧毁那些在术后残存的癌细胞的作用。

因此，研究者渴望尽快得到Canvaxin疫苗大规模临床试验后的首次结果，如果这一直接针对恶性黑素瘤的试验是有效的，那就将提供一个重要的证据，即免疫疗法的概念是成立的。

归根结底，所有最重要的变化将是早期诊断。癌症越早诊断出，治疗效果越好，即使豌豆般大小的肿瘤也已有了数以十亿计的肿瘤细胞了。早期发现可提供许多的机会避免日后的治疗。

虽然身体扫描、CT、MRI和正电子放射X线断层照相术，提供了第一次黄金时代远无法比拟的有关肿瘤的化学、物理详情，在未来几十年内，这些技术将结合新的放射和荧光探针技术，使得医生窥知细胞癌变前期的蛛丝马迹，能看到仅含10个细胞时的失控增殖的细节，并告诉医生患者体内的哪一个分子正在出现问题。