世界是复杂的，生命系统和医学同样具有复杂性。我着重从医学的角度出发，谈谈系统生物学与医学的关系。
根据韦伯词典的解释：医学是维持健康，缓解、治愈疾病的一门科学和艺术。新牛津词典对医学的定义则为：医学是对疾病进行诊断、治疗和预防的科学或实践。更有意思的是，著名的内科学教材(CECILTEXTBOOK)则认为：医学是包涵了个体化、人文化和职业化的一门科学。
我们再来看看医学的演进。以中医药为代表的传统医学是以经验为基础的医学，其优势在于把机体看作一个整体，从人体这一大系统出发，强调机体的总体平衡；但缺乏对机制深入的、基础性的了解；是一种基于科学和技术的职业，具有重要的社会影响和人文内涵。
较为遗憾的是，由于还原论的影响，近现代医学的分工越来越细，甚至出现所谓的“破碎化”现象。比如说，在一些血液学中心，看白血病的医生就看不出凝血相关疾病，研究血小板的就不管凝血因子等等。这说明还原论已使近代医学走到了一个必须加以更新的地步。我想，目前被大家公认的新世纪医学应该是循证的、个体化的系统医学。
关于系统生物学
系统生物学的概念早在20世纪40年代末就已有人提出。当时在工程科学领域，系统论已占有领导地位。但是，由于当时开展系统生物学研究的时机并不成熟，故没有被大多数人认可和追随。
随着人类基因组计划的基本完成，标志着生命科学研究进入了“后基因组”时代。以基因组学为代表的各种组学研究的深入开展，生命科学新的大科学运作方式的出现以及工程学科的渗透、交叉，使得系统生物学重新回到生命科学研究的前沿。
有关系统生物学的定义目前并没有一个统一的说法，但归纳起来，系统生物学应具备以下几个基本特征：由假设驱动的、定量化的研究，并因组学技术平台的应用而具有高通量的特征，既涵盖了纳米科学到生态系统的不同尺度，同时又具有跨学科的显著标志。系统生物学研究的最终目的是解析生命过程的复杂性，利用整体性、系统性研究手段来发现和揭示生命活动的本质规律。
组学研究在系统生物学中具有重要的地位。要了解一个系统的基本规律，首先必须识别一个系统中所有的组成成分，建立其目标，同时还要了解它们在特定条件下的相互作用，以及这些相互作用的动力学机制。对生命系统而言，就必须在基因组、转录组、蛋白质组和代谢组等各个层面开展组学研究，来发现参与生命活动的所有成分，并进一步研究这些成分的相互作用和网络调控。这就要求必须有多学科的交叉和集成。
系统生物学与医学的联系
今天我们不仅是讨论系统生物学，更重要的是探讨系统生物学与医学的联系。
去年10月份《自然》杂志发表的“Finishing the human genome”这篇文章，标志着人类基因组计划的基本完成，生命科学已进入功能基因组的时代，系统生物学已成为医学的一个极其重要的基础。
医学实际上是生命科学的一个重要分支，但有着更为广阔的内涵。在功能基因组时代，医学需要了解遗传、表观遗传的因素，以及环境因素在生理和病理过程中的作用，并对其总体信息进行表征。
对于疾病的治疗，药物的发现具有重要意义。而药靶的识别和有效化合物的筛选是药物发现的关键，只有明确了疾病发生的分子机制，才能实现基于机制和因人而异的疾病治疗。
任何人类疾病都是遗传因素和环境因素相互作用的结果。一些疾病更多的受遗传因素的影响，如杜氏肌营养不良症。这类遗传病实际上较少见，致病因素较简单。而常见病往往是多因素、多基因的疾病。现在知道即使像结核病这样主要受环境因素影响的疾病，也具有遗传易感性。
通过人类疾病谱的变化，可以了解遗传因素和环境因素在疾病发生、发展过程中的作用。20世纪初期的美国，死亡率最高的疾病是肺炎，其次是结核，心血管疾病排在第4位，肿瘤排第6位。到了20世纪末，心血管疾病成了头号杀手，其次是癌症。这说明环境因素发挥了重要作用。
在中国，东部发达地区与西部欠发达农村地区的社会二元结构在疾病谱上也能反映出来，从中也能看到环境因素对疾病谱的影响。在城市，第一位的死亡原因是癌症，心血管和脑血管疾病分列2、3位，两者合计，心脑血管疾病则成为致死率最高的疾病，此后是呼吸性疾病，如阻塞性肺部疾病等等；而在农村，呼吸性疾病则仍排在首位，不过近年来癌症和心脑血管的发病率都在上升。呼吸性疾病通常被认为是发展中国家的标志性疾病，这说明中国同时具有发达国家和发展中国家的疾病谱，城乡疾病谱的差异使中国公共卫生和医学面临着双重压力。
近年来，表观遗传学的研究进展对DNA决定论提出了挑战。现在知道除了DNA上的遗传密码，在染色质中与DNA结合的组蛋白也具有所谓的组蛋白密码。这类组蛋白密码也可以遗传，但不像DNA上的遗传密码那么稳定，它可能反映了生命体对环境适应的一种机制，并且能随着进化过程而发生变化。
从医学发展来讲，我们对单基因疾病的研究已经拥有了较为成熟的技术路线，目前医学的难点和热点已转到多基因疾病上。这类多基因复杂性状疾病是最常见的疾病，发生率通常占到人口的2%～10%，并且有着高死亡率和高致残率，如常见的心血管疾病、肿瘤、糖尿病等；神经系统疾病，包括精神疾病造成的危害也非常严重。据统计，我国一年自杀的案例超过20万例，实际上其中有许多是心理和精神性疾病导致的。这些疾病研究的难点在于既有遗传因素也有环境因素的作用，而且遗传因素的作用也不是单基因，而是多个基因或者基因产物相互作用的结果。多基因疾病涉及的基因通常达到3～20个之多，而且常常受表观遗传学因素的影响。这就对科学研究提出了严峻的挑战，需要选择合适的人群，整合不同的技术平台，需要遗传学、医学、统计学和生物信息学等多学科的交叉和共同努力。
医学的复杂性在传染性疾病中也得到充分的体现。例如2003年在中国开始并传播到全球的SARS，就有多种层次的复杂性。如病原体的复杂性、传播途径的复杂性。我们知道香港陶大花园引起SARS爆发的特殊传播途径与建筑学相关。还有易感人群的复杂性，有趣的是小孩子几乎没有得SARS的，感染SARS后发病的严重度在不同的人群也有不同的表现。此外，还涉及政府决策的复杂度，包括对公共卫生的决策、整合和公布信息的能力、应急机制，以及在国际合作中应采取的策略等与政府行为相关的多个环节。
对钩端螺旋体基因组的研究，是传染性疾病体现医学复杂性的另一个实例。前年国家人类基因组南方研究中心与国内其他医学研究单位合作，在《自然》杂志发表了有关钩端螺旋体基因组及致病性的工作，发现钩端螺旋体病肺出血株基因组编码的一些蛋白产物，能模仿血小板和血管壁表面的物质，直接干扰人体的止、凝血过程，造成血管的通透性增加，导致肺部大出血。
药物的创新，也是一个非常复杂的过程，需要运用系统生物学的理论和方法来进行研究。经典的药物研究已逐渐走入一个死胡同。一个药物从筛选有效化合物开始到完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床大约需要10～12年时间，需要的投入也从原来的3～4亿美元，增加到目前的8亿美元。各大制药公司之所以热衷于加入系统生物学研究，就是希望借助于基因组学、蛋白组学和代谢组学等新的技术平台和新的科学思维来加速药物的发现和开发的进程。
根据2000年《科学》杂志一篇综述的报道，过去几千年来人类利用化学物对疾病进行治疗所涉及的靶点只有483个，其中接近一半是受体，四分之一是酶类，还有其他各种离子通道和核受体等等。人类基因组的基本完成，把人类2万多个基因其中至少有几千个可能的受体或酶，也就是说可能的药靶展现在人们面前，这将大大加快了药物发现的速度。
系统医学的初步尝试
我们在国际上较早提出系统医学的概念，并不是要使医学研究复杂化，而是为了更有效地发现生物靶标和有效的化合物，来促进预防医学和治疗医学的发展。我想介绍一下我们自己的工作，就是在血液肿瘤——白血病研究中尝试运用系统医学进行的一些粗浅的思索和初步的成果。我们知道肿瘤的发生是一个非常复杂的过程，至少具有无限增殖、凋亡逃逸、分化障碍、血管增生、转移等6个基本的特征，现在认为与肿瘤相关的基因至少有2000多个，接近人类基因组的10%。因此，人类肿瘤是一个非常复杂的系统。当我们面对一个难以着手的大系统时，可以将其分解为若干个子系统。我们就选择了“造血生成”这样一个子系统，近年来对这一系统的成分、成分间的相互关系以及调节机制，包括一部分动力学机制已经有所了解，因此非常适合来进行系统医学的研究。我们知道造血细胞分化的过程是受到精细调控的，其中有两大调控机制发挥了关键的作用，一个是造血生长因子或激素，如EPO、G-CSF等，它们促进造血细胞的增殖和存活；另一个是造血系统有核细胞细胞核中调节基因转录表达的转录因子，特别是造血系统特异或相关的转录因子，主要调控造血细胞的分化。这些精细的调节系统如果发生问题，往往造成疾病，如白血病。白血病实际是一组疾病，染色体易位是白血病较为经典的遗传学改变，目前其分子机制已基本阐明，主要的染色体易位的基因也都已找到。在上世纪90年代初期，通常认为白血病与实体瘤不同，只要有一个染色体易位所致基因突变就可以造成白血病。通过对白血病染色体易位造成的融合基因进行的研究，我们发现融合基因累及的基因主要涉及上述两类调控分子，如慢性粒细胞白血病的BCR-ABL融合基因，主要与白血病细胞的增殖和生存能力增加有关；而在急性白血病中，尤其是髓细胞性白血病中，发现很多染色体易位引起的是转录因子的改变，在这些白血病中主要表现出细胞分化的障碍。
通常研究疾病的发病机制，需要把致病基因通过基因“敲入”和“敲除”的方法建立模式生物，但由于胚胎致死等原因，往往很难观察到表型，而且这一过程是不可逆的。这就需要利用化学基因组学的方法来进行研究，也就是通过小分子化合物来激活或灭活模式生物体中某一蛋白产物，并观察其表型。这一过程是可逆的，因此在系统生物学研究中具有重要的地位。
与此类似，另一个值得注意的技术手段就是RNA干扰(RNAi)的技术，目前最新的进展可以使得RNA小分子在体内更加稳定，因此在系统医学研究中可以发挥更重要的作用。化学基因组学同时也是药物发现和开发的重要路径，可分为两类。前向化学基因组学的药物发现途径，就是根据疾病表型来筛选能够消除该表型的化合物，最终找到该化合物作用的靶标分子；而反向化学基因组学则是基于药靶的药物筛选和药物分子设计。
上海血液学研究所这20多年来所做的工作实际上也可以用化学基因组学来进行归纳和总结。一开始我们走的是前向化学基因组学的途径，我们筛选到了维甲酸这一化合物，能够“教育”恶性白血病细胞改邪归正，使得急性早幼粒细胞白血病细胞发生分化，并在临床上取得85%～95%的完全缓解率，如果结合化疗可以使约三分之二的病人无病生存期达到5年。随后我们发现维甲酸的作用靶点是PML-RARα，是一个异常的维甲酸受体。维甲酸受体是一个激素可诱导的核转录因子，要了解它的作用机制，就必须对其被药物调变后所引起的细胞转录机制的改变，以及它所调控的下游靶基因作系统的研究。为此，我们又开展了转录组和蛋白质组的工作，基本阐明了维甲酸作用的调控网络，属于一种基于分子靶点的定向治疗。
由于有三分之一的白血病病人经维甲酸治疗后仍会复发，而且一旦复发就对所有的药物失去敏感性。因此，我们希望能找到一种化合物能够根治或能治疗绝大多数急性早幼粒细胞白血病。大约在10年前，我们与哈尔滨医科大学合作，发现三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病也有很显著的疗效，而且其作用靶点也是PML-RARα融合蛋白。维甲酸的作用靶点是PML-RARα融合蛋白中维甲酸受体部位，但砷剂与维甲酸不同，可以选择性地使PML蛋白降解。这就提示我们，这两个药物可以形成一种协同治疗，有可能获得更好的临床疗效。为了确认这两个药物相加不会增加砷剂的毒性，我们运用功能基因组的平台在转录水平证明了其安全性。大约在4年半前我们开展了临床试验，采用维甲酸和砷剂联合治疗组病人完全缓解后的无病生存情况(DFS)，中位随访期已超过2年，最长随访期已达到4年半，DFS达到100%。这项工作已发表在2004年初美国《国家科学院院刊》(PNAS)上，被国际同行认为有可能使急性早幼粒细胞白血病成为人类历史上第一个可治愈的急性髓细胞性白血病。
Gleevec是针对慢性粒细胞白血病的融合基因，按反向化学基因组学的方法定向设计的药物，可以作为ATP的模拟物，占领BCR-ABL酪氨酸激酶口袋并抑制其活性。经过临床应用发现，Gleevec主要对慢性粒细胞白血病的慢性期效果较好，但对加速期和急变期病人疗效不显著，而且慢性期病人长期用药后会出现耐药和复发。根据在急性早幼粒细胞白血病治疗上取得的经验，我们认为真正制伏一种白血病，仅靠一个药物是很难获得成功的，应该找一个能与Gleevec起协同作用的药物。早在19世纪亚砷酸盐就作为治疗慢性粒细胞白血病的药物，因此我们选择硫化砷，并通过体外试验证实与Gleevec合用的安全性，而且发现两者合用，不但启动了由Gleevec诱导的线粒体相关的细胞内源的凋亡途径，而且启动了由砷剂诱导的肿瘤坏死因子等相关的外源细胞凋亡途径，解释了砷剂与Gleevec协同作用的机制。目前这两种药物合用已得到Gleevec生产厂商Novatis的资助，正在进行I期临床试验。
为在21世纪上半叶彻底征服白血病，上海血液学研究所在一年前提出了一个白血病的整合化学基因组学计划，包括两方面的内容：一是系统筛选白血病相关的药物作用靶点，二是根据找到的靶点，通过化学基因组学的方法，发现新的治疗药物。
我们已经知道白血病通常与造血细胞调控的两大机制相关，也就是胞浆内与细胞增殖和存活相关的细胞因子信号转导途径，以及核内与细胞分化相关的转录因子。所以在系统筛选白血病相关的药物作用靶点时，我们就着重从这两类因子着手，仅仅一年已取得非常显著的成效。如占急性髓细胞性白血病20%，具有t(8：21)染色体异位的白血病存在AML1-ETO融合蛋白，为一核转录因子异常，将这一融合基因转入小鼠并不能诱发白血病，因此我们认为很可能存在另一个胞浆因子的异常。根据这一思路，我们很快在一半的病人中发现了另一个酪氨酸激酶C-KIT的异常，在另一半病人中虽未发现C-KIT的突变，但存在由高表达引起的C-KIT高活性。这项工作已被PNAS接受。这样，我们就发现了引起这一疾病的第二条重要的通路。这一发现丰富了对白血病发病机制的了解，急性白血病的发生是一个多步骤的过程，AML1-ETO是第一个分子事件，C-KIT异常是第二个分子事件。
根据这一新的认识，我们又对慢性粒细胞白血病的急变进行了深入的研究。慢粒的急变一直是一个谜。慢粒病人存在BCR-ABL融合基因，在慢性期病情并不严重，致死主要是由急变引起的，但对发生急变的机制一直得不到解释。由于BCR-ABL是一个酪氨酸激酶，所以我们就集中力量对造血转录因子的异常进行筛选，最近找到了两个重要的造血转录因子的异常，GATA2和AML1。这两个因子的异常大约可以解释四分之一慢粒病人急变的机制。有关慢粒急变的工作为白血病发病的“二次打击”学说提供了有力的证据，得到了国际同行的高度评价。
中医和西医找到共同语言
我们在讨论系统生物学与医学的联系时，不应忘记我们传统的中医中药。
中医强调的是整体论，西医则强调还原论，所以多年来许多学者认为两者格格不入，但事实证明，到了系统生物学时代，它们找到了共同语言。
本文作者
有着悠久历史的中国传统医学虽然在理论体系和治疗方法方面，与兴起于西方的现代医学有很大的不同，但却蕴藏着许多朴素的辨证分析思想及系统论的观念。中医在治病用药过程中强调整体平衡和阴阳平衡，而不局限于一个疾病、一个细胞或一个分子。如对传染病治疗的指导思想是在强调祛邪的同时更强调扶正；在中药的使用上重视配伍，讲究不同手段和不同用药方法的结合，所提出的“君臣佐使”的概念则是一个完整的系统论的思想。在治疗上也十分注重个体的差异，以及人与环境间的关系。因人而异的辨证用药，体现了先进的个性化治疗思想。中国传统医学的深厚积淀，为发展系统生物学，并将其与现代医学紧密结合提供了十分有利的客观条件。
目前对中医药的研究日益得到国际上的重视，并出现了一些值得关注的新动向。就拿针灸来说，这是中国传统医学的精华之一。新加坡一家叫做“分子针灸”的医药公司就有聪明之举，他们选择偏头痛为研究对象，并把人体对针灸的反应看成是多基因性状，通过比较基因组和蛋白组学的方法，包括SNP筛查，研究与针灸相关的信号通路和代谢途径。我们应该就如何继承、发扬中医药传统遗产方面作更多的思考，绝不能让西方科学界再次走到我们的前面。
我们的责任
随着生命科学的发展，像干细胞研究等的出现，要求我们科学家担负起社会责任，关注伦理问题，加强自律，并且实验室和临床研究过程中，都要坚决贯彻“知情同意”和“知情选择”的原则，保护病人的权益和个人隐私。
我想特别强调一个更大层面的伦理问题，就是公共卫生的问题。我们以前对公共卫生太过漠视，认为它无足轻重，好像成为一个外科医生就是水平高的体现了。其实在上世纪50年代初期，公共卫生是非常受人尊重的专业。而经过了SARS和禽流感的冲击，以及艾滋病传播日益严重，使得公共卫生的重要性日益凸现。
医疗强调的是诊断和治疗，日益强调个体化，如果有问题，影响的是个人，少部分人。而公共卫生强调的是预防，一旦出问题，就会影响到一大群人，甚至整个社会。
目前最前沿的系统生物医学强调的是3P医学，也就是预防、预测和个体化医疗。所以我呼吁，应该充分尊重公共卫生工作者。基层防疫站发挥的作用，一点也不比临床医院小。假如我们能够让所有新生儿都接种乙肝疫苗，就将大大降低今后肝癌的发病率。显然，这比等到肝癌发生后再来做肝脏移植要高明得多。
“系统生物学是21世纪医学和生物学发展的核心驱动力。”对人体健康和病理状态的充分了解，需要对人体的系统结构和动力学进行深入的研究；对重要人类疾病的控制和预防，需要发展新的、系统的模式，包括从机理性研究到临床诊断、治疗，再到伦理学和政府卫生政策的制定都需要与时俱进。中医和现代医学在系统生物学的基础上进行整合将为医学的发展带来革命性的变化。