细胞自体吞噬是多余的或不健全的细胞成份的降解。它的发生是细胞日常活动的一部分,也是对诸如饥饿之类的压力刺激的一种反应。科学家眼下正在揭示细胞的生死决择与癌症之间的联系——
细胞自体吞噬是怎样诱发的?
细胞自体吞噬在细胞需要“自相残杀”或降解其成份时出现。“日常的”细胞自体吞噬现象可能发生在大多数正常细胞中以防止蛋白质和缺陷细胞基质的积聚。某些环境诱因(如饥饿、高温、低氧,激素刺激)或细胞内压力(受损细胞器、变异蛋白质聚集和微生物锓蚀)会激活增加细胞自体吞噬的信号通道。大多数有关细胞自体吞噬如何诱发的研究都聚焦于一种称为TOR激酶的酶。这种酶是营养状态的传感器和细胞生长的主要调节器;它通过对一组称为细胞自体吞噬执行蛋白质的影响,对细胞自体吞噬进行反向调节。然而现已查明多种信号通道,诸如那些涉及控制细胞生长、DNA损伤修复,一种称为凋亡的程序细胞死亡和免疫力等的通道,也可诱发细胞自体吞噬。但这些特种信号如何开启细胞自体吞噬机理仍是一个谜。
细胞自体吞噬被诱发后会出现什么情况?
一旦细胞接收到适当的信号,细胞自体吞噬执行蛋白质就会激发一系列反应,导致细胞膜重新排列,生成一种称为自体吞噬体的双层膜囊泡。先是“隔离膜”生成,虽然其起源还存在争议。这层膜将细胞质包围并降解。膜的边缘融合生成自体吞噬体。这种囊泡随后与溶酶体融合,释放溶酶体消化酶进入最终生成的自体吞噬体腔中。这种被隔绝的细胞质成份在自体吞噬体内被降解为游离态核苷酸、氨基酸和脂肪酸,被细胞再利用以维持大分子的合成,并为能量生产添加燃料。尽管在特定情况中细胞自体吞噬也可促使细胞死亡,但通常细胞自体吞噬的营养循环和日常功能可促使细胞存活。
细胞自体吞噬也会阻断蛋白质合成?
不会。恰恰相反,细胞自体吞噬在进化上保持的一项功能是通过蛋白质循环,在外界营养供给有限时帮助维持基本蛋白质的合成。虽然像饥饿之类诱导细胞自体吞噬的某种压力刺激会关闭普通蛋白质的合成,但它们也会开启包括细胞自体吞噬执行蛋白质等特种压力反应蛋白质的合成。因此在这种情况下,细胞是采用了一种协调策略。为了确保细胞拥有足够的氨基酸以合成蛋白质维持其存活,普通蛋白质的翻译被关闭,而细胞自体吞噬则被激活。
什么是细胞自体吞噬特种基因?
这些基因是执行开启细胞自体吞噬通道所需要的基因。其中数种基因为激酶复合体成份的蛋白质编码,这些激酶通过添加一个磷酸根调节蛋白质和脂质的活性。另外它们也可给蛋白质结合系统的成份编码,这些成份相互依附或依附于膜脂质,生成细胞自体吞噬体的膜。
细胞自体吞噬和细胞凋亡有何区别?
长期以来,这两种过程一直被认为是程序性细胞死亡的不同形式。但细胞自体吞噬(虽然经常出现在濒危细胞中)通常有助于细胞存活,而细胞凋亡却无一例外地导向细胞死亡。在不同生物体细胞中除去自体吞噬特种基因,可增加发育期间细胞的死亡,以及增加对饥饿和其他细胞凋亡刺激的敏感性。这不是说细胞自体吞噬不可能也成为一种死亡程序。然而它似乎主要在细胞凋亡机制瘫痪时或者在细胞自体吞噬被诱导到至高水平以致细胞真的自相残杀致死时,才会发挥这种功能。这些情景可能与细胞的正常发育无关,也与细胞和组织对压力的生理适应无关。然而,它们却可能与癌症的发展以及癌症的治疗有关,因为癌细胞经常产生变异,从而赋予对细胞凋亡的抵抗力,而多种对细胞有毒的化疗制剂则会诱发高水平的细胞自体吞噬。
细胞自体吞噬和细胞凋亡之间有联系吗?
它们之间存在着复杂的可能依生物学背景而变化的关系。这种关系尚未被完全认识。这两条通道受共同的因素调节;它们共有相同的成份;它们可以互相重叠地发挥功能;而且一条通道可以调节和改变另一条通道的活性。长期以来认为可激活细胞凋亡的多种信号(如鞘脂类,死亡受体信号分子,丝氨酸或苏氨酸死亡激酶以及与线粒体有关的细胞死亡蛋白质),现在知道可以激活细胞自体吞噬。反之,抑制细胞凋亡的信号通道(如一级PI3K或者Akt信号通道和压力激活NF-KB信号通道)也可抑制细胞自体吞噬。有趣的是,细胞凋亡的调节物如抗凋亡的Bcl-2蛋白质家族的成员,也可以直接“使细胞自体吞噬执行蛋白质“解除武装”。有证据表明,至少一种细胞自体吞噬特种蛋白质(Atg5)分裂后,可以激活一个细胞凋亡程序。Beclin-1也有一个结构区域,被认为是促细胞凋亡蛋白质的标志。
细胞自体吞噬和细胞凋亡相互排斥吗?
不。它们通常出现在同一个细胞内,在自体吞噬试图维持细胞存活,而细胞凋亡则在促进细胞死亡的同时,这种同时发生的现象可产生不同的结果。在某些情况如饥饿和用某种损坏DNA的药剂治疗的情况下,细胞自体吞噬可延缓细胞凋亡的发生。在其他情况,如HIV(人体免疫缺陷病毒)感染的情况下,细胞自体吞噬则是在未感染的淋巴细胞内发生细胞凋亡所必需的。在哺乳动物的胚胎发育期间,细胞自体吞噬既不延缓也不促进细胞凋亡,但它对濒危细胞确保产生能有效清除细胞凋亡尸体的信号,是必需的。细胞自体吞噬和细胞凋亡之间复杂的相互作用,现在还只是刚开始被揭示。
自噬基因Beclin-1
细胞自体吞噬与疾病有联系吗?
是的。细胞自体吞噬与健康和疾病都有联系。通常它有助于对细胞压力、对发育和分化、对免疫和对长寿的适应,细胞自体吞噬过多或过少可以导致某些心血管和骨骼肌肉疾病、肝脏疾病、传染病,神经退化失常和癌症等。
与癌症有什么联系?
癌细胞的自体吞噬
实际上存在两方面的联系,一个是在癌症发展层面上,另一个是在癌症治疗层面上。使Beclin-1之类的细胞自体吞噬特种基因失活,可导致鼠体内肿瘤生成增加,而若迫使这类基因表达,则可抑制鼠体内乳腺肿瘤生成。此外,数种细胞自体吞噬特种基因净缺失,常见于多种人类恶性肿瘤。因此,细胞自体吞噬可能是肿瘤抑制的途径,其活性若降低,可导致癌症。与这种理论相一致,人类癌症中经常变异的肿瘤抑制基因(如P53,PTEN)可使细胞自体吞噬机制开启,而那些给一级PI3K和Akt编码的、经常在癌症中被激活的基因,则会关闭细胞的自体吞噬机制。细胞自体吞噬助生和促死功能的矛盾,使其与癌症治疗的联系变得更加复杂。助生功能可帮助癌细胞在营养有限的环境中存活以及抵抗离子辐射和化疗;但促死功能则可能有助于自发地,或用放疗或化疗处理时杀死癌细胞。这些似乎自相矛盾的功能,使细胞自体吞噬究竟是癌症的朋友还是敌人的争论愈演愈烈。
细胞自体吞噬怎样能预防癌症?
有数种可能的途径。最明显的是通过死亡促进效应抑制肿瘤生成。然而现在还不清楚细胞自体吞噬是否像细胞凋亡一样,在组织维护上是一条重要的细胞死亡途径,因为细胞自体吞噬机制有缺陷的生物体往往显示细胞死亡增加而非减少。另一种假设是认为细胞自体吞噬可防止DNA损伤,方法是清除诸如不健全细胞器之类的氧化压力的来源。这种理论能使肿瘤抑制物和细胞自体吞噬的抗衰老功能联系起来,有助于说明为什么随着人体衰老以及细胞自体吞噬的基本水平下降,癌症的发病率会增加。第三种可能性是细胞自体吞噬会反向调节细胞生长。因此不仅蛋白质退化中的变异可以导致诱发癌症,而且细胞自体吞噬依赖蛋白质的退化和合成之间的失衡,也是一个因素。
细胞自体吞噬怎样会促进癌变?
也同样存在多种可能的途径。所有真核生物中的自体吞噬特种基因在营养缺乏期间都能促进正常细胞存活。同样,自体吞噬也会助长迅速生长的癌细胞的存活,这些癌细胞的生长之快已超过了血管营养所能供给的程度且面临缺氧和代谢压力。换言之,细胞自体吞噬可能是肿瘤细胞用来存活于能量和营养短缺时的支柱。同时,它还可能通过攻击受损的残粒体和其他溶酶体降解所需要的细胞器,促进癌细胞生存,从而使被激活的致癌基因或癌症治疗措施所激发的氧化压力得以减弱。
为灭杀肿瘤细胞,开启还是关闭细胞自体吞噬机制?
可说是自相矛盾,无论哪一种措施都可以是正确的。当细胞面对压力时,细胞自体吞噬的缺失会增加细胞对死亡的敏感性。相反,高水平的自体吞噬或发生在细胞凋亡机制瘫痪的细胞内的自体吞噬,也可以导致细胞死亡。然而我们要下结论说应该通过开启还是关闭自体吞噬机制来杀死肿瘤细胞,还为时尚早。无论采取何种方法,若细胞死亡并未始终如一地发生,都是一种潜在的危险。仅减少细胞自体吞噬影响的作用可能导致丧失肿瘤抑制的功能,而仅增强细胞自体吞噬影响的干涉行为则能导致增加肿瘤细胞存活的几率。
癌症治疗中可以把细胞自体吞噬定为靶标吗?
可以,但只有当我们能够弄清楚细胞自体吞噬机制应当开启还是关闭时才有可能。鉴于自体吞噬对细胞死亡和癌症的作用存在诸多相互矛盾之处,这相当困难。这里可能涉及诸多变数,包括肿瘤生成的阶段、肿瘤细胞对凋亡以及对细胞中特空分子变化的敏感性等。
研究人员下阶段的重要工作是准确测定细胞自体吞噬何时以及如何防止或促进癌变的。
临床试验是否有助于解决细胞自体吞噬和癌症的争论?
最终,癌症患者临床试验所提供的信息将解决究竟是启动还是关闭细胞自体吞噬机制的问题。多种抗癌药剂是细胞自体吞噬的有效诱导物,而乐观派可能把这作为诱发细胞自体吞噬用于癌症治疗的靶标的证据。反之,悲观派则认为,细胞自体吞噬可以产生抵抗抗肿瘤药物的毒性影响压力的反应,因此这类药物若与自体吞噬抑制剂结合使用可能发挥更佳疗效。这些观点各自都有实验加以支持。不过目前所有抗肿瘤制剂都攻击通道而非细胞自体吞噬,所以难以分辩细胞自体吞噬刺激在医疗上的作用。
专门用于攻击细胞自体吞噬的新药剂迟早将被开发出来并进行测试,以解决这个争端。只有到那时,我们才开始懂得如何把对于细胞自体吞噬通道的新认识变成抗击癌症的方法。