人体内的各种微生物,对人的营养状况的优劣、体型的肥胖,以至罹患某种疾病风险的大小影响巨大;而宏基因组学将帮助我们更好地了解微生物,并开创微生物医学的未来——

杰弗里·戈登与实验室培养的无菌实验鼠

微生物与机体健康

凡到过老鼠实验室的人都体验过那种难闻的异味,可是在华盛顿大学医学院的杰弗里-戈登实验室里,老鼠的气味都好的令人惊奇。这些老鼠一生都生活在无菌环境中,它们吸入的都是异常纯净的空气。由于在精心安排的环境中长大,这些实验鼠身上没有使得它们发出刺鼻难闻气味的微生物。

没有了存在于大多数动物身上的细菌,这些实验鼠的生长发育却会受到很大的影响。与有微生物寄生的老鼠相比,它们身上的脂肪较少,需要多进食30%的食物才能维持正常体重,其心脏比一般老鼠小20%,免疫系统也不能发育成熟。

在过去的10年里,华盛顿大学基因科学研究中心主任、微生物学家杰弗里·戈登(JeffreyGordon)一直在努力探索个中缘由。他和他的学生对老鼠和人类体内复杂的微生物世界进行了长期的研究,想从中了解微生物是如何对人体健康施展广泛影响的。

在我们每一个人身上,微生物细胞的数量是人体细胞本身数量的10倍之多。有的微生物会让我们得病,但更多的人体微生物却对人的身体健康起着至关重要的作用。如有的微生物帮助我们消化食物,否则食物营养就会白白流失;有的微生物能够制造人体不可缺少的各种维生素和氨基酸等。

然而,由于这些微生物的大部分在离开它们原先的栖息环境后很快就会死亡,因而它们对于我们来说仍然是一个未解之谜。美国休斯顿贝勒医学院人类基因研究中心主任乔治·温斯托克(George Weinstock)说:“这是一个尚未开拓的领域,对这一领域的研究很可能大大增加我们对人类健康和疾病的理解。”

而日益崛起的宏基因组学(metagenomics,也称环境基因组学)的研究,正在开拓这一新的领域。许多新的超快速的DNA测序技术使得科学家对整个微生物群落的基因组成的研究成为可能,每一个微生物群落可能包括数百甚至数千种不同种类的微生物。有史以来微生物学家第一次能够对不同年龄、不同出身、不同健康状态的人身上所有的微生物的“基因快照”进行比较(通过对微生物的基因功能进行分析),科学家就能确定各种微生物在人体中所起的主要作用。

最终,研究人员希望能够精确地确定各种微生物是如何增加或者减少罹患某种疾病的风险的。有朝一日,医生们将可以利用一个人的微生物图像来疹断疾病,或者通过对消化道内微生物的调控来干预防病治病。斯坦福大学的微生物学家戴维·雷尔曼(DavidRelman)说:“微生物与人体健康息息相关。既然我们已经认识到了人体内微生物基因组的重要性,那么了解微生物群落的构成和它们所起的作用,当然也变得越发重要了。”

微生物与胖瘦之谜

2004年,戈登的研究小组发表了一篇论文,叙述了对胖鼠和瘦鼠体内微生物群落基因的调查情况。戈登发现,基因工程的肥鼠体内寄生的微生物与瘦鼠体内的微生物是不同的。人类和老鼠肠道内的两种主要微生物为拟杆菌(Bacteroidetes)和壁厚菌(Firmicutes),肥鼠体内拟杆菌所占的比例较低,而壁厚菌所占的比例则较高。2006年,研究人员又发表了后续研究结果,12名肥胖症患者体内的这两种微生物的比例也呈现同样的模式。经过一年低碳或低脂饮食减肥后的受试者,其胃肠道内的这两种细菌所占的比例接近于苗条受试者体内细菌比例。因此,这两种微生物所占的比例与其说是与遗传有关,不如说与体重的关系更大。

胖人和瘦人体内微生物数量的差异使研究人员产生了这样的疑问:难道人体内脏里的细菌会影响到人的体重?为了解答这个问题,戈登和他的同事需要了解消化道内更多种类细菌的相关信息,还需要弄明白,胖鼠和瘦鼠体内的微生物是否起着不同的作用。

DNA分析的结果表明,胖鼠体内的微生物分解不易消化复杂植物糖分的基因占有较高比例,而人类饮食中普遍含有这种植物糖分。这意味着有这些微生物生存的生物体能够更有效地从食物中获取卡路里。所以,尽管有些胖人与苗条者所吃的食物在品种和数量上都相同,他们的体重还是会比别人增加得多。

这种特性甚至还可以“转移”。将胖实验鼠和瘦实验鼠体内的微生物分别转移到本来没有微生物的老鼠体内,与接受瘦鼠体内微生物的老鼠相比,接受胖鼠体内微生物的老鼠会长得胖得多。戈登说:“我们不知道在这些微生物群落中是什么样的化学信号在操纵着这种变化,但我们确实知道脂肪的多少与这些微生物之间有着必威在线网站首页网址 的联系。”

戈登希望所有这些与人类体内微生物有关的问题最终都能得到解答:微生物群落的构成如何影响着人体的健康?为什么每个人体内的各种微生物构成都有所不同?人体内微生物构成是由饮食决定的,还是由地理环境、生活方式决定的?最为重要的是,医学能否对人体内的微生物进行干预,从而提高人的健康水平?最后,戈登说:“我们将以更为超然的态度来看待人类自身,人类作为一种超生物体,其特性是由人类本身的基因和我们的微生物同伴的基因共同编码的。”

微生物基因测序

研究人员希望破解微生物是如何影响人体能量储存和新陈代谢的奥秘,从而预测并减少患肥胖症的风险,或者给营养不良者提供帮助。戈登计划对一些家庭成员(如胖瘦不同的兄弟姐妹和其母亲)的微生物构成进行比较,只有积累了许多不同的微生物构成情况和数据资料后,研究人员才能测出不同年龄、不同出身人体内微生物的变异性,并确定哪些种类微生物的变化与疾病或者其他健康问题有关。

人体微生物群体的编目分类工作是一项复杂而浩大的工程,决不是一个实验室所能承担的。科学家希望对人体微生物的研究将像人类基因组工程那样蓬勃开展起来。温斯托克说:“虽然微生物的基因组只是人类基因组的千分之一,但是由于微生物的种类极其繁多,因此人类体内微生物基因的总量比人类基因的数量要大得多。”

人体微生物基因研究工作的成功不仅仅取决于越来越快速的基因测序技术,同时还取决于新的数据分析方法。科学家对宏基因组测序的方法通常有两种:一是对各种微生物分别进行研究,一是将不同种类的微生物群落作为一个整体来研究。前者是把一个个基因组拼凑在一起,从而推测不同种类的微生物在人体内所起的作用。然而大多数基因分析手段,对构成由宏基因组DNA样本的“基因汤”(genetic soup)却似乎无能为力。后者可在瞬间对整个微生物群落进行观察,从而能更好地了解整个群体的功能,但也有其局限性。科学家在对海洋和其他生态系统的环境基因组学的研究中,意想不到地揭示了遗传基因的多样性。许多基因以前未曾发现过,目前对它们的作用还一无所知,因此科学家需要有更好地手段来了解这些基因的作用。

未来的微生物医学

戈登说:“或者说微生物本身,或者由微生物衍生的药物,也许能够成为21世纪医药箱的一部分。”他想像未来有一天,人体内的微生物构成状况可用来对某种疾病进行诊断甚至治疗,医生诊病需要参考对病人体内微生物的分析。未来“当我们在进食的时候,是考虑食物通常的卡路里含量和营养价值,还是根据个人体内的微生物群落来加以考虑呢?”

环境基因组学的研究还将给一些事关公众健康的问题带来启示。微生物学家假设,人们生活环境的改变,比如更洁净的饮用水和更多地使用抗生素,都会改变生活在我们体内的微生物群落的状况。这也许可以用来解释(至少部分地解释),为什么许多发达国家中某些疾病的发病率会突然增长,如哮喘病等,这种病的一大特点是肺部免疫反应过度(人体在缺少某种细菌的情况下,免疫系统会出现异常)。纽约大学的微生物学家马丁·布莱泽(Martin Blaser)说,以往几乎每个人都会感染与溃疡有关的幽门螺杆菌,如今美国只有10%的儿童体内携带有这种细菌。布莱泽的初步研究结果认为,哮喘病的增多与这种微生物的缺少有关。

虽然科学家能够将某种疾病(如溃疡)与某些微生物的存在或者缺失联系起来,但却无法将许多疾病的“罪魁祸首”锁定在某种微生物身上。很有可能多种微生物群落的变化起着某种共同的作用,增加了某种疾病的风险。戈登说:“起作用的有可能是微生物群落的构成结构。”

环境基因组学领域内的研究目前已经走出了第一步,科学家们正在对神秘的微生物世界进行不懈的探索,人类对人体微生物的了解,最终将会对人类健康产生深刻的影响。