巴克霍尔茨认为，跟踪与阿尔茨海默氏症有关的大脑变化和血液而设计的新方法，对于开发和测试新药物是非常关键的
写这篇评论文章是始于我的挫折感――自2003年以来，美国食品和药品管理局（FDA）没有批准任何能对抗阿尔茨海默氏症的新药。最近，只有很少的药物能对付认知能力受损的症状，但这些药物并不能延迟或改变这一疾病的进展，作用时间也很有限。对某些人来说，这些药物起不到任何缓解作用。
一般地，把一种新药真正投入到临床使用，要耗费10年以上的时间和差不多20亿美元，失败率很高，风险也很大，特别是对于那些靶向大脑的药物来说。目前，对阿尔茨海默氏症的研究仍然停留在一个基本的问题上，尽管异常大脑沉积的两种蛋白质――β-淀粉样蛋白和tau蛋白――是这种疾病的标志，但是我们不知道它们是这种疾病的原因还是副产物。
“我们需要更好的生物标记物来洞察这一疾病的进展并在适宜的时间靶向药物”
一些阿尔茨海默氏症研究者认为最近测试的药物可能会失败。因为这些药物是在该疾病的后期阶段的患者中进行评估的，在此阶段不可逆转的损伤已经发生，去除β-淀粉样蛋白将不再有益。为了缓解疾病恶化，治疗需要应用于更早阶段并以此阶段大脑中发生的疾病机制为目标。因此，我们需要更好的生物标记物来洞察这一疾病的进展，以及在合适的时间帮助目标药物作用于正确的病理过程。
我们正在大踏步前进。今年，作为美国国立卫生研究院（NIH）一部分的国家老龄问题研究所（NIA），联合阿尔茨海默氏症学会导入了一种思考该种疾病的不同方式。这些新的诊断指导方针在27年来尚属首次，它们不仅指导研究，而且增强了干预措施的发展和测试。当前阿尔茨海默氏症的三个阶段是：症状出现之前的潜伏期、轻度认知能力损伤（MCI）和痴呆期。
指导方针还指出了大脑、血液和脑脊液（CSF）中的变化是否与阿尔茨海默氏症有关。研究者通常使用这些生物标记物来检测疾病的攻击和追踪疾病的进展，但是它们在进一步测试和确认前并不能成为临床诊断的常规标记物。我希望在修订后的指导方针中，生物标记物的测试和确认将改进阿尔茨海默氏症的诊断和治疗。重要的是，这些指导方针将为关于疾病预防的临床试验的讨论提供信息。
另一项与生物标记物有关的成果是阿尔茨海默氏症神经影像计划（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative，ADNI），ADNI是一个由来自学术界的科学家和制药及诊断公司组成的公私合作组织。目前，ADNI正在鉴定最好的方法――例如临床和神经心理测试、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）、遗传筛选、血液和CSF的标记物――来评价从正常的认知老龄化到MCI、从MCI到轻度的阿尔茨海默氏症和从轻度到重度痴呆这一过程的进展，以及利用这些标记物做早期诊断。这些标记物正被纳入临床试验中来评估新药缓和疾病发展的能力。ADNI的数据可供国际科学界免费使用。
“生物标记物更大用处可能是促进了新药的发现，让迫切需要这些药物的患者和家庭受益”
不过，还有更多的工作需要去做。在临床前期药物发现和开发过程中，生物标记物必须为临床研究提供桥梁以便在人类中获得准确的治疗反应预测，因为当前动物模型在人类临床试验中具有较差的预测结果。在临床上，主要的问题出现在由第二阶段到第三阶段临床试验的过渡过程中。在第三阶段中的很多失败却在第二阶段中具有阳性信号，因此需要新的生物标记物来确保候选药物占用正确靶点并在第二阶段中选择恰当剂量。
NIA建立了多种资金机制来满足这些挑战。其中许多工作涉及到生物标记物：能帮助预测临床治疗潜力的临床前期翻译标记物，以及表明靶点占用和剂量选择的临床标记物。在当前世界上最好的标记物中，具有相同的神经影像（MRI、PET）和流体（血液、CSF）的标记物可用于临床前期和临床。
我认为在临床前期（等同于ADNI的临床角色），公立和私人团体之间的合作将缓解由临床前期向临床工作的过渡。这一想法对临床前期的设定是相当激进的，而且需要来自私人机构的新的思维方式。特别是，各个公司需要与其他公司以及学术界分享信息。这种分享可由NIH和基金会协商，它能在开发用于评估临床前期药物功效的一套规范标准以及协助临床决策制定的目标中，加速生物标记物的应用。由这种策略制造的生物标记物的更大用处可能是，促进了新药的发现，让迫切需要这些药物的患者和家庭受益。
资料来源Nature
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本文作者尼尔·巴克霍尔茨（Neil Buckholtz），是位于马里兰州贝塞斯达市的美国国家老龄问题研究所（NIA）神经科学部衰老痴呆研究项目负责人。
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为更新阿尔茨海默氏症诊断标准：
NIA与阿尔茨海默氏症学会率先作出努力
去年7月13日，在檀香山举行的2010阿尔茨海默氏症国际会议上，美国国家老龄问题研究所(NIA)和阿尔茨海默氏症学会发布了旨在更新1984年制定的阿尔茨海默氏症诊断标准初稿。
鉴于25年来的科学发现和进展，NIA神经科学部门阿尔茨海默氏症中心项目主管克赖顿·费尔普斯 （Creighton H. Phelps）博士认为：“我们对于这种病的了解和认识也有了很大的改变。在与阿尔茨海默氏症科学与医学界磋商后，NIA与阿尔茨海默氏症学会得出了诊断标准需要更新这一结论……”
会上，科学家对覆盖阿尔茨海默氏症潜伏期、由其导致的轻度认知能力受损(MCI)，直至早老性痴呆症状出现的过程在一项特别会议上发布了初步报告，以便让学界做出初步评论。
会后，NIA与阿尔茨海默氏症学会通过一个网站征求更多意见，一旦意见被采用，便刊登在同行评审必威体育备用地址 上，最后是通过将标准用于临床试验进行系统性验证。
负责主持该项工作的约翰·霍普金斯大学医学院的盖伊·麦卡恩 （Guy McKhann）博士表示：“用于诊断阿尔茨海默氏症的建议标准必须具备足够的灵活性，才能（在得到验证后）被采用，既包括没有途径获得神经心理学测试、先进影像学和脑脊液衡量措施的普通医疗服务提供者，也包括有能力获取这些措施的从事研究或临床试验的专业研究人员。
费尔普斯说，及早发现阿尔茨海默氏症高风险者以及已经出现最早期症状的患者，将有助于帮助他们找到合适的诊断方法来为其降低风险和制定预防措施。
阿尔茨海默氏症学会首席科学家威廉·蒂斯（William Thies）博士说：“为更新和修订阿尔茨海默氏症诊断标准，学会和NIA将利用现代化技术和最新成果提供一切帮助，以推动该领域朝着早期诊断和治疗的方向迈进一步。”
