研究发现，SNPs仅占遗传风险很小的百分比。与许多与疾病相关的SNPs并没有出现在为基因编码的DNA中，却出现在所谓的垃圾DNA中
标准搜寻 几经碰壁
研究发现，遗传变异体在大多数病例中仅占遗传风险主要杀手的很小比例。既然如此，这些迷失的遗传特性到哪里去了？又为何无从显现呢？为此，杜克大学的遗传学家戴维·B·戈尔茨坦（David B.Goldstein）提出质疑，认为标准的基因搜寻方法存在缺陷，而我们应该遵循一种不同的基本理论。
耗资30亿美元破解人类基因组计划的目标已于2003年完成，该计划旨在发现诸如糖尿病、癌症、阿尔茨海默氏症等疾病的遗传根源。这类疾病通常被称为复合性疾病，也就是可能存在多种变异基因的相互作用。长期以来，一种主导理论认为这些变异基因已经在人群中变为常见基因。由于这类疾病多在人生后期发作，在那个年龄段的不良基因不会因此而消除；假如在生育年龄期之前发作，不良基因可能会被自然选择所清除。
如果按照这种推理去发现病态基因，则不需要破解患者完整的基因组――只需观察为数不多的基因变异位点――现已确认这些位点呈现在至少1/100的人群中。这些常见的变异位点被称为单一核苷酸多态点（SNPs）。
目前，由生物技术公司开发的SNP芯片在基因组范围内开展研究已成为可能，包括将患者与健康人的基因组进行比对，以查明SNPs与疾病之间的因果关系。尽管耗资昂贵，但SNP芯片发挥的功效使这类研究进展顺利，美国和欧洲的大学合作组织现已确立大约2000种与疾病相关的SNPs。
然而在研究中发现，几乎每一种疾病无例外的仅占遗传风险的很小比例，尤其是许多与疾病相关的SNPs出现在基因组的废弃区域（垃圾DNA）中。生物学家推测，这些SNPs是否在干扰其相邻基因的调节中起着某种尚不明确的作用。
雄心计划 遭遇困难
戈尔茨坦博士及其合作者在今年1月下旬出版的《PLOs生物学》杂志上提出了上述两种发现的解释，认为常见疾病出现变异体的构想是一种误解。实际上，自然选择在消除人群致病变异体中发挥着比预期更好的作用，即疾病主要是由一些罕见变异体引起――这类变异体太过于罕见而无法在SNP芯片中编程。
如果疾病确实是由罕见变异体引发的话，为什么还要在全基因组范围内研究SNPs与疾病的相关性呢？
在戈尔茨坦看来，SNPs可能仅仅起着罕见变异体替代物的标记作用。至今遗传学家一直在设想，一个与疾病相关的SNP要么自身是致病诱因，要么为附近某个基因变异体充当一种标记。不过戈尔茨坦小组认为，与SNP相关的罕见变异体可以显现在远离DNA的200万个单元中。也就是说，与疾病相关的SNPs并非能起到以往所说的由其推断致病基因的作用。
如果SNPs的确只是疾病的非直接标记物，那就可以解释为何现在众多研究人员对垃圾DNA如此热衷了。
如果确实是罕见变异体致病，那么在基因组范围联系研究中SNPs和谁有牵连呢？大多数SNPs是古老的，那可能就是它们如何演变为常见的SNPs的缘故；反之，罕见致病变异体为现代的，自然选择便设法把它们扫地出门。一个SNP生成后，有些人会拥有它，而其他人继续在其基因组位点上携带标准的DNA单元。
戈尔茨坦认为，当罕见致病变异体聚集增多时，一些变异体将附着在含有SNP的DNA延伸方向上，另一些变异体则附着在带有标准单元的DNA延伸方向上。有时，更多罕见变异体将被伸展到带有SNP的DNA上，即便不存在与疾病的联系，SNP也会显现统计学上与疾病的联系。
这种与疾病的联系不是人为的――戈尔茨坦称之为“综合性的”――但它是间接的，这种特质致使过多SNPs无法用于确认致病基因。遗传学家长期以来就意识到这种可能性，不过戈尔茨坦小组已经从理论上给出了解释，并通过实施一项镰状细胞贫血症基因组范围联系研究逆向检测了这个问题。
巨额投入 种稻得豆？
虽然已知疾病是由单一基因中多种变异造成的，但戈尔茨坦小组发现与统计学有重要意义的一种与179个SNPs的联系。这179个SNPs分布在数十个基因长达250万个单元的DNA长链上，绝大多数的SNPs都明显出现指向错误。
基因组范围联系研究已在数百名患者身上实施，每名患者的研究费用在1000万美元以上。尽管这类研究有可能引导研究人员钻入死胡同，但戈尔茨坦相信这绝非是一项无用之举。
戈尔茨坦说：“我想大多数人现在对与基因组相关疾病的研究非常看好，但坦率地说，目前这方面的研究对于多种常见病尚未有任何重大的发现，不过那些研究已经指向我们下一步该去做什么。”
在戈尔茨坦看来，下一步就是对患者的整个基因组做测序和解码，然后寻找基因本身可能存在的变异体。鉴于近年来人类基因组测序成本在大幅下降，因此现在有可能对大量患者进行测序。
随着为数不多的罕见致病变异体与基因相关性的发现，将为新药物开发提供合适的靶标，制药商据此可以开发针对该靶标的基因药物。戈尔茨坦认为，与疾病相关的SNPs统计研究大多无助于识别正确基因，但是罕见变异体可能做到这一点。
冰岛解码基因组学公司长期以来一直引领与常见疾病相关的SNPs研究工作，公司创始人兼研究主管卡利·斯蒂芬森（Kari Stefansson）认为，整体基因组测序会给我们带来令人振奋的信息。不过，他对戈尔茨坦看好罕见致病变异体的遗传特性提出质疑。斯蒂芬森博士说，他的公司和马萨诸塞州剑桥的布罗德研究所对SNPs周围基因组区域进行了测序，以期搜寻罕见变异体，但收获甚微。
资料来源The New York Times
责任编辑 则 鸣