通过检查编码蛋白质的基因，科学家找到了米勒综合征（Miller syndrome）的致病原因
仅对外显子测序，就能有效地鉴定出导致一些疾病的基因
解码外显子
对人类基因组中的编码蛋白质部分进行的定向测序，科学家首次发现了一种稀有遗传病的起因。
“这项技术有令人难以置信的希望和前途，”地处马里兰州贝塞斯达市的美国心肺和血液研究所（NHLBI）的肺病研究室主管詹姆斯·基莱（James Kiley）说，“它给了我们一个鉴定疾病的遗传因素的更有效方法。”NHLBI部分资助了这项工作。
编码蛋白质的基因只占人类基因组的大约1%，但是它们包藏了可致病的大多数突变。因此，很多研究人员不再对整个基因组测序，而开始只对编码蛋白质的外显子（全部外显子被称作“外显子组”）进行解码，以便能用全基因组测序费用的很小一部分就可做出遗传推断结果。
去年8月，华盛顿大学西雅图分校的杰伊·森德尔（Jay Shendure）和萨拉·吴（Sarah Ng）领导的一个团队完成了首次原理论证（proof-of-principle）研究。结果表明，这种新方法能够检测隐藏在单基因疾病（也称孟德尔疾病）背后的遗传的罪魁祸首。
研究人员对12名不相关的个体的外显子组进行了测序，其中4人患有一种稀有的遗传病――弗里曼-谢尔登综合征（Freeman-Sheldon syndrome，又称为颅-腕-跗骨营养不良、吹口哨面容综合征――译者注）。虽然过去就知道这种疾病背后的遗传缺陷，但是现在的这项技术能够锁定导致该病的精确基因，从而证明它可以从3亿多个DNA碱基的“噪声”中挑选出遗传信号。
“对我们那篇论文的主要批评是，说我们事先已知道答案，我们基本上是在展示答案能被做出来，”森德尔说，“那好吧，我们现正将这种方法扩展到我们不知道答案的病例上。”
冰山一角
森德尔和他的同事现正在对两个姊妹和两个不相关个体的外显子组进行了测序，这4人都患有一种被称为“米勒综合征”（Miller syndrome）的单基因疾病。这种病的特征表现为面部畸形和四肢异常，如颚裂、手指/脚趾数目不全、蹼状手指/脚趾等。尽管这种疾病30年前就被首次描述，但是它的遗传基础一直难以捉摸。
研究人员把罹患米勒综合征的个体的外显子组与8名健康的、不相关个体的外显子组进行了比较。结果，这种新方法标记出一个被称为“DHODH”的单一的候选基因（candidate gene）。该基因编码一种对制造一些用于DNA和RNA的构件必不可少的酶。接着，森德尔的团队直接对米勒综合征患者（超过4人）的“DHODH”基因进行了测序，发现他们的这个基因也都发生了突变。不过，在100名健康个体的“DHODH”基因中没有发现相似的突变。这个研究结果在线发表于去年11月13日的《自然·遗传学》上。
米勒综合征（一种导致患者口、眼、耳、足等畸形的遗传病--译者注）在30年前被首次描述，但其致病原因一直是个谜
位于康乃狄格州纽黑文市的耶鲁大学医学院的遗传学家理查德·利夫顿（Richard Lifton）说：“这是第一次用全外显子组测序做出的一项新的疾病-基因之间关系发现的示范。”尽管他没有参与这项工作，但认为这个发现仅仅是冰山一角。他补充说：“用全外显子组测序将会发现众多的孟德尔特征。”
利夫顿还指出，外显子组测序将用作一种临床工具。去年10月，利夫顿和他的同事用这项技术为一个5个月大的婴儿进行了诊断，发现其患有一种神秘的遗传病。他们发现，这名正遭受持久性脱水和体重减少痛苦的婴儿，有一个基因发生了突变，导致出现了先天性氯化物腹泻的肠道问题，而不是医生原来怀疑的与肾脏有关的基因。
森德尔坚信，外显子组测序能可靠地揭开导致相对简单的单基因疾病的基因。他说，正在出现的巨大挑战显示，这种新方法也将可以弄清楚两个或更多基因参与的较复杂疾病的遗传基础。“那决不是一个给定的答案，”他说，“尽管搞清楚它们将非常困难。”
资料来源Nature.com
责任编辑 则 鸣