我清晰地看到我的海马,大量的纤维从感官中枢投射到我的大脑皮层。目前，它仅仅是一幅在朋友中炫耀的漂亮照片而已。不过，我在幻想：有一天科学家真正了解了大脑的常态以及变异状态，那么，我的这幅如彩虹公路般的大脑图片将会告诉我些什么？
用DSI示踪的本文作者的大脑神经纤维图
波士顿河滨的一个二战时期曾用来生产鱼雷的工厂，现在却不可思议地被改造成用于绘制人类大脑图谱的科研基地――马萨诸塞州总医院的马蒂诺生物医学成像中心。该中心装备有很多先进的核磁共振成像（MRI）设备，今年一月，其中最先进的一台MRI对我的大脑进行了扫描。首先，操作者按顺序运行了一些测试项目，看看磁场的改变是否会对我产生副作用。在确定没有不自主的肌肉抽搐或幻觉后，便开始了实验。90分钟的时间里，我一直保持着平静。
我所经历的实验，即大脑扫描是人脑连接组项目（Human Connectome Project，HCP）将要完成的第一步，是由美国国立卫生研究院（NIH）资助并耗资4 000万美元，计划5年时间完成，旨在绘制大脑的长距离通讯网络。这种网络被称为“连接组”（或神经连接组），即数以千计的神经纤维束在大脑中纵横交错，形成白质的大部分。它们在大脑不同的功能（如视觉、听觉、运动和记忆）区域之间传递信号，使大脑形成一个感知、判断和行动的整体系统。
人脑的神经连接组是如此的复杂，加之人们对它的了解甚少。HCP为此计划用新一代的MRI（我试用过的那种）绘制出至少1 000个志愿者的大脑神经连接组。研究人员希望从中能建立起参照指标：正常的神经连接组是什么样的，哪些改变意味着智力水平或者社交能力的提高，而神经连接障碍又会发生什么。“我们日益相信，一些大脑疾病，如精神分裂症、抑郁症或创伤后应激障碍等，都与连接性的失调有关，”美国国立心理健康研究所（NIMH）主任托马斯·因赛尔（Thomas Insel）指出，“探测和量化这些连接显得至关重要。”
然而，有很多人担心，NIH在HCP项目上的巨额投入是否太过草率。迄今学者们尚未证实MRI技术能提供正常神经连接的可靠图像，更不用说那些在脑疾病中发现的异常连接了，同时一些学者也对这种技术是否有效提出了疑问。加州大学圣地亚哥分校的神经生物学家大卫·柯菲德（David Kleinfeld）说：“在开始进行大量的人类MRI扫描之前，我会做更多神经科学的基础工作。”
巨大的挑战
因赛尔说：“(或许)没人认为这一计划能绘制出一张如同家庭电路图般清晰的神经网络图。”他表示，正是基于人们对神经连接组的了解如此之少，哪怕是得到一张草图也将是科学上的一大进步。
为了拓展神经科学领域的基础研究能力，NIH于2004年组建了神经科学研究蓝图计划小组，整合了包括NIH在内的15个对神经系统研究感兴趣的机构或中心。在“小打小闹”5年之后的2009年，蓝图计划小组进一步希望NIH能为神经科学领域面临的“巨大挑战”服务。因赛尔对此评论说，（开展）大规模的项目将会产生极大的影响力，这在传统资助机制下是不可想象的。与此同时，NIH收到了迈克尔·许尔塔（Michael Huerta）资助HCP的提议，他当时是NIMH的项目成员和蓝图计划委员会成员。
许尔塔曾用传统的解剖学和神经示踪技术（将示踪化合物注射到体内后沿着神经纤维移动，显示出纤维的线路图）研究过哺乳动物的大脑结构。他很清楚这些手段不能应用于人类研究。由于伦理方面的问题，示踪只能在尸体上进行，而示踪化合物在尸体中难以移动很长距离，不足以展示纤维的全长。“这种研究至今从未成功过，”许尔塔说。
2007年，许尔塔开始被两种无创伤成像方法所吸引，这些方法有可能最终使研究人员能从活体中获得很好的神经连接细节。第一种叫核磁共振扩散谱成像(diffusion-spectrum imaging，DSI)方法，由马蒂诺中心的放射学家范·韦丁恩（Van Wedeen）等人于2005年开发。DSI是由弥散张量成像（diffusion tensor imaging）技术发展而来，它利用了MRI可以检测大脑中任何水分子流动方向的能力。水分子沿着髓磷脂内的轴突扩散远比穿越髓磷脂容易得多。绝大部分水分子会沿着神经纤维扩散，就像在水管里一样，水分子可以到达大脑的每一个地方，水分子影像资料因此可以被用来重建每一个纤维的位置和轨迹。
吸引许尔塔注意的第二种方法是静息态功能核磁共振（resting-state functional MRI rs-fMRI），其在探测受试者大脑活动时，人们不会有什么特殊感觉，与传统的功能成像研究非常不同。在传统的方法中，参与者需要完成一项特殊的认知任务，研究人员然后再找出大脑的哪些区域被激活。而在rs-fMRI过程中，没有任何任务，研究人员只要找出大脑不同区域之间活跃水平的相互关系。如果两个区域的活跃度始终高度相关，它们一定是以某种方式协同工作，甚至就是由一条神经纤维束所联系的。
DSI和rs-fMRI的应用已经产生了大量清晰的脑图像。但许尔塔认为，很少有科研小组把两个手段在一个项目中同时利用，同时也由于研究样本量较小，普遍性有限。因此，HCP项目的启动，许尔塔认为这将是第一次大规模地把DSI得到的结构连接信息与rs-fMRI得到的功能连接信息进行对比。他说，神经生物学需要结构与功能的双重数据，“单一的神经成像技术是不能给出‘金标准’的神经连接组信息的。”
技术的担忧
尽管许尔塔的提议很有建设性，但蓝图计划小组并不会因此对上述技术的固有缺陷视而不见。DSI一个显而易见的缺点是空间分辨率较差，这意味着每个纤维束内的数以千计的神经元其结构在较小尺度上可能存在的缺失。
纽约冷泉港实验室的神经生物学家帕萨·迈特（Partha Mitra）领导着由NIH和洛杉矶W·M·凯克基金会资助的鼠大脑结构计划（HCP的并行项目，旨在用染色技术绘制小鼠大脑的整个图谱），他用自己的工作向我说明了这一点。从他展示的一系列小鼠大脑切片的高清数字图片上，其神经元都染上了咖啡色。在一张切片上，他发现大脑左侧皮层的神经元可以延伸扩展，把纤维送到左侧或右侧大脑。
“大脑神经不是点对点的连接结构，而是由树状结构构成，”他说，“我们相信，大脑疾病都是连接性的失调。”但不管用什么扩散成像手段，神经连接组结构是看不见的。当数据转换成“连接矩阵”时问题会更大，研究人员不仅难以分辨两条神经纤维是来自哪两个不同的神经元或同一神经元的两支分叉，也无法知道大脑中的每一个点究竟和其他多少个点连接。
静息态扫描的问题同样严重。大家对rs-fMRI十分熟悉，事实上这一技术测定的并不是神经系统的活跃度，而是血流量。这一技术的前提是假设二者之间有密切关系，无论何时神经元被激活或需要更多的供氧量，血流量都会增加。不过最近，柯菲德对这一假设提出质疑，他发现有时在没有神经活动增长的情况下，血流量也有增加。他说：“这表明它们不是简单的对应关系。”
柯菲德补充说，大脑的静态活跃度会被血管的波动信号所干扰，使rs-fMRI研究的结果很难解释。最近的一篇关于rs-fMRI综述承认，血管的波动仍是一个令人担忧的问题。其他研究也显示，即便是一些诸如呼吸、头的微小摆动之类的动作也能明显地影响到rs-fMRI的测量结果。
就算把这些技术上的挑战暂时搁置，也不能保证搜集几百个人的神经连接组就能获得有普遍意义的结果。“这是你可以想象的，每一个人的图谱都是那么的不同，”NIMH负责HCP项目的格雷戈里·法伯（Gregory Farber）说。但是，蓝图计划小组仍相信，聊胜于无。许尔塔说：“委员会问‘五年之内我们能有更好的手段吗？’我肯定我们会有。但如果我们循规蹈矩，那科学就什么都做不了。”
大脑之蓝图
2009年6月，蓝图计划小组发布了HCP项目，这是神经生物学领域提出的三个挑战项目之一，另两个项目分别是神经系统紊乱可导致的病痛和针对神经系统紊乱的药物。2010年9月15日，NIH正式启动了相关的两项课题研究。
其中较大的一项为期5年、耗资3 000万美元的HCP研究，由密苏里州圣路易斯的华盛顿大学神经生物学家大卫·V·埃森（David Van Essen）和明尼苏达大学的rs-fMRI先驱卡米尔·伍格比尔（Kamil Ugurbil）领衔。另一个合作者，2005年首次提出“神经连接组”概念的印第安纳州立大学的神经生物学家奥拉夫·斯鲍恩斯（Olaf Sporns），目前在明尼阿波利斯已经接近完成第一阶段的目标：该团队研发了一台能提高MRI标准分辨率一倍的扫描仪。
一旦第一阶段工作完成，该扫描仪将被运往华盛顿大学进行高通量扫描：计划用DSI和rs-fMRI研究1 200个志愿者，其中包括300名同卵双胞胎、300名异卵双胞胎和600名非双胞胎的兄弟姐妹，研究人员将从中探索大脑的神经连接在多大程度上是由基因决定的（见“扫描大脑神经连接组”图所示）。志愿者们还将完成一些行为测试和其他fMRI、脑磁图和脑电图扫描，进一步把大脑结构与功能联系起来一并研究。这些数据都将被公开，使没有参与项目研究的人员也能分享。V·埃森说：“我们的工作已初见成效，但我们希望有更加强大、系统的方法。”
另一个HCP课题预计3年完成，预算850万美元，由马萨诸塞州总医院的放射学家布鲁斯·罗森（Bruce Rosen）和加州大学洛杉矶分校的神经学家亚瑟·托加（Arthur Toga）领衔，他们参与开发了一款新颖的可以优化纤维示踪数据的fMRI扫描仪。该扫描仪增大了机器的梯度强度，可以更好地测量大脑中MRI的磁场变化速度。
马蒂诺中心负责连接组学的韦丁恩说，更强的梯度类似“望远镜的更大镜片”。该仪器对模糊的信号更敏感，提高了分辨率，但在彻底优化以及能够胜任日常使用前，还需要进行更多地调整和测试。不过，研究人员已经得到了很好的数据，水分子扩散信号灵敏度增加了十倍，其效果比现有最好的仪器还强。
蓝图计划小组希望，他们的发现在将来也能用于临床。因赛尔说：“我们可以像利用人类基因组一样利用它们，一旦拥有了大脑的图谱，研究人员就可以与发育中的脑图对比，或者与不同的大脑疾病图对比。”在2009年6月的HCP新闻稿中，因赛尔阐述道：“这个计划将绘制出完整的人类大脑连接图，图谱可以反映大脑功能在健康和疾病时的全部状态。”
尽管HCP在五年之内能否成功还是个未知数，但这一计划仍然有可取之处。麻省理工学院从事细胞水平大脑连接研究的计算神经学家塞巴斯蒂安·程（Sebastian Seung），他虽然没有参与HCP的研究，但也认为：“那种认为我们必须在大脑特定功能区域寻找每一个细胞的想法是错误的。”他同时强调，HCP绘出的连接图仅仅是个开始。他表示，这只能告诉我们研究的方向，还需要对实际细胞的研究来推断出大脑网络究竟是如何传递信息的。
访问马蒂诺中心一周后，我收到了我的DSI数据。用中心提供的软件很容易就得到了我的大脑结构。我能清晰地看到我的海马,大量的纤维从感官中枢投射到我的大脑皮层。我被这种可视的细节和明显的结构震撼了。目前，它仅仅是一幅在朋友中炫耀的漂亮照片而已。不过，我仍在幻想：有一天科学家们真正了解了大脑的常态以及变异状态，那么，我的这幅如彩虹公路般的大脑图片将会告诉我些什么？
资料来源Nature
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本文作者,乔恩·巴丁（Jon Bardin），美国纽约市自由撰稿人兼作家。