合成生物学能为我们带来什么？随着科学家对DNA“读写”能力的进一步提高，生物工程学创造出了更多的奇迹。如果给人类装上声纳，我们会像蝙蝠一样在黑暗中旅行吗？如果人类有从阳光中吸取能量的基因，我们是否会像植物一样进行光合作用？利用生物学和工程学手段，科学家正在改变着世界……
作品《积木搭建生命》
玩过乐高积木吗?将那些色彩丰富、形状各异的积木按照自己的想象拼在一起,就成了一间房子、一只小船或是一座宝塔。在生物学世界里，科学家们正试图将细胞看成是一套积木，他们在使用基因“积木”和蛋白质“积木”创造各种新的细胞及其新的功能。比如，能够清理原油泄漏污染的细菌、能够防虫害的水稻、能够生产新型材料的细胞，等等。这就是合成生物学所关注的如何用新奇有趣的方法对生命重新进行组合。这不仅需要对生物学有足够的了解，还需要创造性的工程技术和计算方法，更需要各学科的协作完成。
基因操作
在合成生物学出现之前，基因工程在很大程度上只是传统意义上的遗传学。1968年，约翰·霍普金斯大学医学院的分子生物学家汉密尔顿·史密斯(Hamilton Smith)的一个意外发现，便奠定了未来数十年的遗传学基础。史密斯研究的是流感嗜血杆菌和噬菌体，后者是能感染细菌的病毒粒子。当史密斯用P22噬菌体感染细菌时，他发现噬菌体的DNA被降解了。于是，史密斯从中分离出了一种酶，并最终证明这种酶总是切割DNA上某一特定的核苷酸序列，这就是我们今天所说的HindII酶。HindII是生物学家发现的第一个限制性内切酶，它能识别特定的序列，把DNA切开。
限制性内切酶改变了整个遗传学，使得科学家们能够对DNA进行“剪切”、“粘贴”。1972年，赫伯特·博耶(Herbert Boyer)在一个会议上遇到了斯坦利·科恩(Stanley Cohen)，科恩当时正在研究如何把质粒(能在细胞间转移的微型环状DNA分子)从一个细胞转移到另一个细胞。博耶则正在探寻如何使用限制性内切酶，他发现酶(如HindII)切割DNA后会留下“粘性”末端，这意味着切割后的DNA可以和其他拥有相同粘性末端的DNA连接到一起。也就是说可以将两段用相同限制性内切酶切割后的DNA片段连接起来。
经过讨论，他们立刻意识到，可以利用粘性末端把新的DNA片段“粘贴”到质粒上，由此他们找到了切割、连接不同生物体DNA的一种方法。而细菌是进行这种工作的完美选择。因为它们是没有细胞核结构的原核细胞，遗传信息保存在一个类似质粒的环状DNA分子中，而不形成染色体。遗传学家很快就掌握了用质粒与限制性内切酶把动植物基因转入细菌的技术。这就是基因工程的开始。
采用博耶和科恩开发的技术，美国礼来制药公司的科学家将分泌胰岛素的人类基因插入到细菌细胞里，把细菌改造成生产胰岛素的微型工厂。1982年，该公司申请了专利，彻底改变了原先依靠屠宰动物获得胰岛素的方式。现在，可以根据需求随时调整胰岛素的产量，不会再出现供不应求的情况，成本也大幅下降。
早期的基因工程发展主要归因于限制性内切酶的发现，通过切割和连接DNA，将一个生物体的基因转接到另一个生物体内。随着对生物学的潜力逐渐认识，工程师们设计和组装复杂生命体的热情被激发出，再一次在这个领域掀起革命。
生物电路
在电气工程师看来，电路的本质就是把外部命令付诸行动；而开关是最简单的电路，对应的则是把电灯打开或关上。生物学的“电路”形式是：蛋白质可以与DNA结合，开启或关闭基因。如果基因被开启，DNA中的信息将被复制到RNA上，这一过程被称为“转录”。接下来是“翻译”，即依据RNA复制的信息合成蛋白质。如果基因被关闭则不会生成蛋白质。在生物体中，诸如温度变化之类的外部信号，能够开启或关闭细胞的基因“开关”。
正当科学家们开始学习如何在细胞之间转移基因时，工程师们也开始研究怎样用多种基因组合以新的方式去创造前所未有的“生物电路”。2000年，我的实验室设计完成了第一个“生物电路”――基因扳键开关。扳键开关由两种相互竞争的基因组成，每个基因在自然状态下都是打开的，其工作依赖于能关闭特定基因的阻遏蛋白以及能开启或关闭基因的化学诱导剂。当第一个基因开启时，会产生一种阻遏蛋白使第二个基因关闭；当第二个基因开启时，它同样也产生阻遏蛋白，使第一个基因关闭。因此，两个基因不能同时开启。如果科学家用诱导剂关闭第一个基因，也就打开了第二个基因，反之亦然。
扳键开关的奇妙之处就在于它能赋予细胞记忆。之前，如果科学家想要切换基因的开闭状态，他们将不得不持续对编码相关蛋白质的基因进行诱导。这就像你必须一直把你的手指按在开关上，才能使灯一直亮着，如果此时你还想在房间里走动，那就不行了。然而，扳键开关能在被诱导后一直保持基因的开启，让细胞“记住”这种状态。对那些需要诱导剂来生产细胞内蛋白质的公司来说，这种方法意味着他们可以减少在诱导剂上的投入。
这也意味着，细胞可以作为环境因素的传感器，一旦它们暴露于少量的污染物或某些化学物质中，细胞便能记下这种状态并发出信号。例如，科罗拉多州立大学的生物学家琼·梅德福(June Medford)通过“植物工程电路”检测爆炸物――经她改造过的植物在空气中监测到爆炸性化学物时，植物中合成叶绿素的途径就被阻止，直至植物变白，这是一个明确的危险信号。
2005年，旧金山加利福尼亚大学的合成生物学家克里斯·沃伊特(Chris Voigt)和一群学生使用改造过的工程细菌“打印”出一组照片,诠释了什么是具有记忆的生物电路程序。这种工程细菌携带有一组能够产生或抑制黑色素的基因。如果细菌细胞的生长环境光照充足，合成黑色素的基因就被阻断。但如果细菌在黑暗中生长，合成黑色素的基因就被开启。经过特定模式的光照射后，科学家们就得到了一张由细菌组成的“照片”。
扳键开关及其他早期生物工程电路实例表明，经过近三十年的研究，基因操作技术可以赋予细胞前所未有的功能。它的意义绝不仅仅是为重组几个基因创造了条件，即人们可以通过它来重组整个产物合成线路、甚至合成能控制细胞分裂、生长、复制和与其他生物相互作用的完整基因组。
以药物合成为例，胰岛素等药物只需在细菌中插入一个基因就可以大量生产。但是生产其他药物需要一系列的基因，比如青蒿素,它是迄今最有效的抗疟疾药物。在此之前，只能从一种叫青蒿的草药中提取，产量高度依赖于青蒿的数量。2005年，在加利福尼亚州的劳伦斯伯克利国家实验室，科学家们试图利用酵母这种在实验室里易于生长的真核单细胞生物体生产前体青蒿酸。杰伊·基斯林(Jay Keasling)把一整套在植物中生产青蒿素前体的基因和代谢途径，连同其他所需基因从不同的生物转到酵母细胞中生产青蒿酸，可节约30%——60%的成本。目前这个过程处在研究的末段，药物预计于2012年面世。
尽管合成生物学仍处在起步阶段，如何向前推进？就如同组装一台机器，不仅要有创造性的工程技术和计算方法，更需要各个学科的协同合作
阅读、复制、合成
基因遗传密码就像是一门语言，要学会使用它，你必须首先学习如何阅读并理解它。在考古学家发现古代玛雅象形文字的意义之前，它是一个未解密的代码，没有人能用玛雅文书写。遗传密码也是如此，我们的DNA曾经也是未解密的代码。不过，一个世纪以来，科学家们已经逐渐学会如何读懂每一个细胞的遗传密码。他们已弄清，哪些基因决定细胞和生物体的哪些特点，改变基因又会如何相应地改变这些特点。目前，研究人员正努力利用遗传语言中的四个字母(A，G，T，C)――也就是核苷酸――来书写DNA，构建新基因或基因的组合。
上述合成生物学的例子是建立在理解基因密码的基础上，也就是说，知道序列与功能之间的联系。此外，我们还须尽可能多地生产所需基因拷贝数。1985年，化学家卡里·穆利斯(Kary Mullis)开发出一种能快速复制基因的方法,被称为聚合酶链反应(PCR)。PCR是在试管中反复进行的一种DNA复制反应，用加热(变性)、冷却(退火)、保温(延伸)等改变温度的办法使DNA得以复制，每一次循环，反应体系中的DNA分子增加约一倍，可使DNA无限扩增。
这项技术已经有25年的历史，但科学家们仍在不断寻找更好的方法快速合成DNA序列。2009年，哈佛大学的乔治·丘奇(George Church)公布了基于PCR等多项技术的新型技术，研究人员可以合成出数百万条基于同一DNA链、却又相互之间存在微小差别的DNA链,从中找出有特殊功能的基因。丘奇用这种方法找到了一种大肠杆菌，能生产高于正常水平的蕃茄红素。番茄红素是在番茄中发现的一种鲜红色化合物，有着预防某些癌症的作用。丘奇的研究表明，研究人员可以针对任何所需的细胞特性进行筛查，不仅仅是番茄红素，还能从随机制造的细菌中筛选出具有产生生物燃料或消化溢油等能力的细菌。
2010年，生物学家克雷格·文特尔(Craig Venter)、限制性内切酶的发现者史密斯等人合成了一条含有100万对碱基的DNA，并将其转入细菌细胞中――他们把一个细菌的全基因组用计算机编写成数字文件，然后将文件信息翻译成许多DNA片段。最后，把那些DNA片段连接在一起合成为细菌的基因组，并经过小的改动后插入另一个细菌细胞。虽然这个新细胞还有其原有的组成部分，如细胞膜、细胞器等，但其DNA已经被替换。一旦新的DNA进入细胞，负责制造蛋白质的细胞器就会开始依照新DNA的指令去合成蛋白质。细菌继续生长、复制新的DNA并分裂出更多含有相同遗传物质的细胞。
改变世界
合成生物学能为我们带来什么？在细胞之间转移基因、创造生物电路、编写新的基因会改变我们的世界吗？
对于许多重大的全球问题，诸如饥荒、瘟疫和能源短缺等等，一旦有了对应的工程细胞，上述问题就有希望解决。全世界每年有超过3 600万的人死于饥饿和营养不良，如维他命D的缺乏等。而基因工程师可以将其他生物中能高效产生维生素D的基因，转入到粮食作物(大米或玉米等)的基因组中，使之含有更加丰富的营养成分，进而解决发展中国家的饥荒和营养不良问题，
合成生物学可降低制药产业的成本，比如治疗癌症和传染病的药物，典型的例子是青蒿素。此外,人们还能利用合成生物学发现新的药物。如果科学家想寻找一种针对某种致病基因的药物，可以通过工程细菌进行快速、大批量筛选。当药物发生作用时，工程细菌的相关特殊基因会被开启，从而将细胞“点亮”。“点亮”后，科学家们就能开发出他们需要的药物。例如，肺结核是一种由细菌导致的疾病，每年近200万人丧生，科学家们为此希望有一种药物能关闭EthR基因――因为当EthR被打开时，抗生素就对结核杆菌无能为力。瑞士联邦理工学院的合成生物学家马丁·富塞内格尔(Martin Fussenegger)就建立了这样一套系统：当EthR被关闭时，在显微镜下可以观察到细胞被“点亮”。因此，他的团队可以对潜在药物进行筛选，看看哪些药物能使细胞亮起来。
2000年，迈克尔·伊洛维兹(Michael Elowitz)和斯坦尼斯拉斯·莱布勒(Stanislas Leibler)在普林斯顿大学开发出由三个基因组成的合成“细胞电路”――三种基因能够依次开启或关闭――其意义在于让我们在特定时间开启某种基因，让药物定时发挥作用。要知道，许多基因在人体内的活性并不总是处在同一水平，比如，有些基因在睡眠时关闭，有些则在饭后关闭。
合成生物学还能利用细菌生产能源，从照明、供暖到出行，包括食品生产等都离不开能源，能源问题关系到我们每个人的切身利益。目前，生物燃料――来源于微生物、植物和动物的有机燃料――仅占全球运输燃油消耗量的3%，而各国政府为2050年生物燃料设定的目标为27%，这意味着需将现有生物燃料生产能力提高30倍才能达到这一目标。
合成生物学能帮助我们完成这一目标吗?丘奇提出的一种方法是，构建各种不同的基因，从中寻找哪些基因能够让细菌在生产能源过程中更廉价高效。而包括文特尔在内的团队则试图利用光合细菌(以光和水为原料生产氢气)作为目标，后者可能是一种全新的能源。
随着科学家们对DNA“读写”能力的进一步提高，生物工程学将创造出更多的奇迹。如果给人类装上声纳，我们会像蝙蝠一样在黑暗中旅行吗？如果我们有从阳光中吸取能量的基因，人类是否会像植物一样进行光合作用？作为实现这一目标的第一步尝试，哈佛医学院的帕梅拉·希尔弗(Pamela Silver)团队把蓝藻(世界上几乎一半的光合作用来自于蓝藻)注射到斑马鱼胚胎中。斑马鱼通体透明，是一种理想的研究对象，科学家们可以根据蓝藻发出的荧光判断其生长。很明显，基因工程为我们与自然环境的互动提供了全新的构想，甚至包括一些我们本来无法想像的方法。
公众担忧
2010年，当文特尔和他的同事宣布完全由合成基因控制的单细胞细菌诞生时，包括奥巴马总统和教皇本尼狄克十六世等公众人物对这一突破发表了各自的观点，谈及了合成生物学可能给人类社会带来潜在的利益及风险。尽管这是一项科学成就，但还是引起了公众诸多疑问，诸如如何规范利用合成基因组？究竟是利大于弊抑或弊大于利？以及它的政治和社会意义等。毕竟，合成细胞被视作是一种新型的人造生命。
有些人担心，合成的生命形式是否会遗传变异，抑或其生长超出了人类的控制能力。比如，变异后的工程病毒是否会在人群中传播？即使人们的初衷是好的，但如何才能确保合成生物学技术不为恐怖主义所利用？包括自然生物会被合成生物取代吗？如果发生，这对地球上的生物多样性又意味着什么？
关于如何规范合成生物学的发展，三言两语暂时无法回答，合成细胞眼下还仅限于实验室范围。目前“生物电路”的规模还很小，仅由少量的基因构成。相对于一个拥有数千个基因的细胞而言，生物电路的规模远远谈不上是合成生物。尽管我们知道其中存在着许多基因及其调控因子，但我们不知道它们之间是如何互动的。装配细胞内的基因，就像从清单中选择机械零配件装配大型喷气式飞机一样复杂。
我们需要一份“细胞装配手册”，但细胞自身的复杂性和生物学上的未知因素，意味着我们还有很长的路要走，还有很多的问题有待于探究和澄清。
资料来源Nature
责任编辑 则 鸣
___________________
本文作者：詹姆斯·柯林斯(James Collins)，美国波士顿大学生物工程学教授。