研究人员先前开发的一些糖尿病治疗新药在III期临床测试时遇到了难题。这最后阶段的临床试验，即在300-1 000或更多患者中进行的新药疗效和安全性测试，以确认早期试验结果能适用于普通患者。最近，在试验中出现的一种令人惊讶的模式，即未能确认在早期试验中获得的令人鼓舞的结果。II期临床（短期）研究显示，免疫调节生物制剂至少能暂时对I型、II型糖尿病患者的血糖、胰岛素敏感性或β-细胞功能有改善作用。

　　通过对刚刚罹患糖尿病的80-90名患者进行的为期12-18个月的跟踪调查发现，有4-6种抗普通T细胞表面标记CD3，或B细胞表面抗原CD20的抗体液对适应性免疫应答均起到了决定性的作用，并兼有保护β-细胞功能和/或降低胰岛素需求的能力。在对70名II型糖尿患者的长期观察中发现，综合白介素受体阻滞剂和先天免疫主要炎症介质，能起到改善β-细胞功能的作用，在39周的随访中，这种效果一直在持续，为后期（试验）成功带来了曙光。

　　然而，令人失望的是，通过对这些药物进行的更大规模的试验显示，它们显然不能满足其主要临床结果点。对照美国“补充与替代医学天然药物研究指导原则”（该原则注重长期安全性以及生命质量的改善），研究人员在II期与III期设计方案中发现了差异。以抗CD3抗体举例，在III期试验中，研究人员对500名I型糖尿病新发病患者采用了不同于II期临床的剂量，该项研究由MacroGenics公司实施，他们选择了血糖和胰岛素作为主要疗效终点，而未针对β-细胞功能（II期采用的结果点）。而葛兰素史克公司实施的是抗CD3方案（Defend-1），他们采用了β-细胞功能作为结果点。由于研究结果尚未公布，我们还不知道相关的重要细节，如在空腹或餐后，按照一般推荐量是否测过β-细胞功能。此外，III期临床比II期采用的有效剂量低15倍。

　　同样的，加州伯克利的标记临床研究（XOMA）公司在II期b阶段实施过一项较大规模的白细胞介素-1（IL-1）阻滞试验，他们邀请了400多名II型糖尿患者（这项试验数据目前尚未公开），受试者均有6年左右的病史，单独口服降糖药保持血糖水平在7.8%（健康指数应低于6%）。对比发现，在II期试验中联合服药（口服降糖药和补充胰岛素）的患者，平均病史为11年，其血糖保持水平在8.5%。因此，在较大规模试验中受试者其病史较短，其血糖控制比在原理验证研究中的患者好很多。

　　这项试验揭示的问题在于：药物没有问题，可能是给错了剂量抑或向不对症患者进行了测试？在进行因果分析时研究人员发现，在同期试验组接受最高剂量药物的患者中，其血糖确实得到了实质性的改善，且胰岛素需求也降低了，显示新患I型糖尿病患者对抗CD3抗体的给药具有很强的敏感性。小规模试验组的分析也显示，给药不足可能是导致Defend-1试验失败的主要原因。结果是，临床前的证据显示，当血糖水平升高时，通过阻滞IL-1能非常有效地保护胰岛素的分泌。

　　由此可见，无论是新药研发抑或后期测试中出现的变化，药物剂量、病人选择以及临床结果点都有可能影响到对II期试验结果的确认。影响药物开发的因素搞清后，组织者在进行新一轮试验时要谨慎考虑如下建议：

　　1.要充分认识到某些疗法只对少数患者有效。在III期试验中，准入条件和结果点应尽可能与II期试验中采用的数据相近，对指定人群得出的一般化结论通过采用少量限制性排除标准加以拓展。

　　2.III期试验应当涵盖II期试验所获得的有效剂量和给药方案。

　　3.负面结果也应公之于众，以便使研究人员从失败中吸取教训。

　　4.促进学术界与制药界的合作，在规模化试验和实证的基础上确保设计方案的贯彻落实。

　　对于药品开发者而言，上述建议对治疗慢性退化性疾患病人更具普遍意义。鉴于当前临床分类还不是很细，在甄别不同患者病因与发病机理间的关系时，则需要采取不同的模式。包括在资金受限的情况下，制药界与学术界应同舟共济。目前，由于制药企业的利润开始下降，学术界的资助也面临枯竭的危险，值得依赖的公私伙伴关系正在受到挑战。