对于I型糖尿病患者来说，他们的免疫系统往往会失控，导致体内产生胰岛素的细胞出现衰竭。有一天，如果我们能够开发出对这一失控过程进行干预的药物，就能够扭转这种疾病发生的进程。
克尔比·贝内特(Kerby Bennett,右)，NIH糖尿病预防研究项目志愿者
心脏病发作、中风、动脉瘤，都是有着潜在致命危险的疾病，但大多数人可能不会觉得I型糖尿病对我们会构成迫在眉睫的威胁。而巴黎笛卡儿大学的免疫学家让-弗朗索瓦·巴赫(Jean-Francois Bach)的观点恰恰相反，他认为，I型糖尿病(T1D)应被视为“紧急病症”，应该在确诊后尽快进行病情逆转的治疗。
T1D发生的原因是免疫系统被误导攻击胰腺中的β-细胞(产生胰岛素的细胞)，这种攻击在病发前几年就已经开始，但当大多数病人在被确诊时，幸存的β-细胞就只剩下了三分之一，因此挽救幸存的β-细胞是治疗的关键。科学家认为，如果可以阻止免疫系统的继续攻击并保留剩余的β-细胞，那么剩余的β-细胞足以产生身体所需要的大部分胰岛素。
在过去十年中，许多临床试验都在尝试使用免疫调节药物，其中许多借鉴了治疗其他免疫性疾病的药物，以尽量保存β-细胞。但到目前为止，效果都不太明显。由于这种疾病常见于儿童和青少年，在使用有效药物剂量的同时，还必须考虑到患者对药物的耐受力。研究人员目前正在对药物的剂量、用药时机，还有各种药物的组合疗法等方面继续进行不懈地研究。
未来希望
二十世纪八十年代的一些研究表明，对新近诊断患有T1D的患者采取抑制免疫系统的疗法可减少对胰岛素的依赖，为证明T1D是一种自身免疫性疾病提供了有说服力的证据。“但对于这一点，人们当时还不是十分清楚，”加州大学旧金山分校的免疫学家杰弗里·布鲁斯通(Jeffrey Bluestone)说道。
早期的免疫调节剂，如环孢霉素和抗胸腺细胞球蛋白，是把有可能“波及无辜”的“钝刀子”，它不仅会杀死β-细胞免疫细胞，同时也会杀死免疫系统的健康细胞。此外，这类药物的毒性太大，患者无法长时间承受这样的治疗。然而，即使免疫治疗只取得有限的效果，也足以促使研究人员去寻找针对性更强的免疫调节剂，以对破坏糖尿病患者β-细胞的机制产生确切的疗效。
研究人员将重点放在对T细胞的研究之上。研究发现，抗CD3(T细胞中的一种受体)抗体可防止甚至永久逆转非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠的T1D。“小鼠实验中令人振奋的是，通过较短时期的用药就产生了长期的疗效，”布鲁斯通说道。他和其他研究人员希望，抗CD3抗体有可能会削弱免疫系统，但不会在抗排斥药物的作用下“关闭”免疫系统。
两种不同的抗CD3抗体药物，teplizumab和otelixizumab已开始进行人体测试。欧洲和美国的研究表明，经过一个较短疗程的治疗――两个星期甚至更少时间――新诊断出患有糖尿病的患者，可在长达五年的时间里使β-细胞功能得以改善。
与小鼠实验结果不同的是，这一治疗方案对人体的疗效只是暂时的，最终，β-细胞衰竭再次开始，糖尿病再次发展。2011年的两例糖尿病患者的临床案例遇到了更大的挫败――在经过一年的常规胰岛素治疗之后，抗CD3疗法并没使病人的情况得到改善。
这样的结果并不奇怪。事实上，布鲁斯通说道，在常规治疗的基础上再取得进展，“这在确诊后的第一年确实是很难的”，这是因为如今胰岛素治疗方法能让大多数患者可以轻易地控制住糖尿病的发展。
谷氨酸脱羧酶(GAD)是一种通常在胰腺里发现的分子，是对付破坏免疫系统攻击的抗原之一(提供不同形式的GAD)，可帮助免疫系统将这种分子视为朋友而非敌人。但欧洲的研究发现，在T1D患者确诊之后15个月的治疗过程中，注射GAD未能阻止β-细胞功能丧失，也未能使糖尿病得到很好的控制。美国的一个类似试验已经停止，因为GAD似乎并无明显效果。
美国国立卫生研究院(NIH)资助的I型糖尿病临床试验网负责人、迈阿密大学医学院儿科教授杰伊·斯基勒(Jay Skyler)指出，动物实验表明，GAD分子口服、鼻饲或腹腔注射有明显效果，但美国和欧洲临床试验用的是皮下注射法。“我个人不准备放弃GAD研究，我希望看到更多的数据。”
免疫调节
其他抗原，如胰岛素和它的前体胰岛素原，是其他免疫调节治疗的基础，这种方法的特异性优势在于：不是改变免疫系统的整体功能。因为这有可能使病人容易受到感染，抗原治疗法只对激活并攻击β-细胞的T细胞产生影响。比利时鲁汶天主教大学的内分泌学家钱塔尔·马蒂厄(Chantal Mathieu)说道，这种精确的针对性治疗是“一个非常重要的安全网”。
马蒂厄正在研究其他不太激进的免疫调节策略，她是由欧盟资助的I型糖尿病天然免疫调节剂新型免疫疗法研究项目的协调员，例如，马蒂厄的研究小组曾表明，维生素D可预防非肥胖型糖尿病小鼠的糖尿病。“问题是，我们所需要的剂量极大，”她说，相当于人类适宜剂量的1 000倍。如此大剂量的维生素D可导致人体心脏心律失常、肾结石和钙含量达到高危水平的后果。
然而，研究人员并没有放弃对维生素D的研究。荷兰莱顿大学糖尿病和免疫学专家巴特·罗伊普(Bart Roep)领导的一个研究小组发现，在有维生素D的试管内成熟的树突状细胞(一种免疫细胞)，可抑制T细胞的反应。“这是利用维生素D的免疫调节作用的一种较为温和的方式，”马蒂厄说。罗伊普研究小组希望，在2012年的某个时候能够开始将树突状细胞输注回T1D患者体内的人体实验。
责任编辑 则鸣
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胰腺β-细胞凋亡机制
在1型糖尿病中，胰腺β-细胞有时会因一个误导的自身免疫损伤而死亡，但是为什么会发生目前仍不清楚。美国印第安纳大学医学院的科学家发现，有一种特异类型的细胞应激在1型糖尿病进攻之前的胰腺β-细胞内发生，而且这种应激反应或许在帮助激发自身免疫反应。这些发现，给1型糖尿病早期的β-细胞内如何变化的神秘背后带来了一丝光明，也给我们理解1型糖尿病是如何进展的一个新的观点，以及如何防止和治疗这一疾病。
由印第安纳大学医学院团队实施的这项研究，第一次在1型糖尿病大鼠模型中展示了β-细胞在疾病早期发生应激，即大鼠患糖尿病之前。因为在所有细胞内，有个叫内质网的至关重要的分泌蛋白的隔板，比如胰岛素，在细胞释放前就是由其产生和加工的。胰腺β-细胞产生和分泌胰岛素是高度特异的，因此，内质网在其中起到了决定性的作用，使它们对内质网应激尤其敏感。他们的研究显示，β-细胞对于内质网应激反应的改变是在疾病早期发生的，如果内质网应激没有正确处理，它可以导致胰岛素分泌不足，直至β-细胞死亡。
β-细胞的内质网应激已经被证明与2型糖尿病有关，但它在1型糖尿病中激发β-细胞功能障碍的作用到目前为止仍不清楚，这就是这一发现令人兴奋的原因。