邵正中,1964年出生于上海。教授,博士生导师。1991年毕业于复旦大学高分子化学与物理专业,获理学博士学位。后留校从事科研和教学工作(1996年至1998 年在丹麦Aarhus大学工作),1999年晋升为教授。
复旦大学高分子科学系和先进材料实验室的生物大分子课题组,以“仿生制备”项目中的若干成果,荣获了2011年度上海市自然科学奖一等奖。这些成果,是邵正中(第一获奖人)教授等人在二十余年对蚕丝和蜘蛛丝的研究过程中逐步取得的。
在材料体系中,动物丝是纤维的一种,而纤维又是高分子材料的一种。邵正中所研究的蚕丝和蜘蛛丝,都属于动物纤维,前者,是熟蚕结茧时所分泌的丝液凝固而成的,后者,是蜘蛛结网时喷出的丝浆遇空气凝结而成的。
在这篇文章中,我们将试着重新走过邵正中等人对这两种动物纤维二十余年的研究历程。这一路经历了若干的机缘巧合,最终获得了出人意料但却扎扎实实的研究成果。
拜师入门:从高分子角度研究蚕丝
邵正中进入蚕丝研究领域,应该从1988年开始攻读博士学位算起。他的导师于同隐教授最早提出了研究蚕丝的想法。
于同隐是复旦大学高分子研究的奠基人。他于1958年成立了复旦大学化学系高分子教研组,后几度增扩,于1993年发展成为了复旦大学高分子科学系和复旦大学高分子科学研究所。
上世纪80年代末,将要退休的于同隐提出高分子材料与生物学结合将是高分子科学未来研究的一个新方向。原因在于生物体也是由众多的天然高分子尤其蛋白质大分子所组成。在当时的科学界,从高分子科学的角度研究生物大分子,如各种蛋白质、多糖和核酸等,已经引起了科学家们的高度重视。
选择研究怎样的生物组织,他们有两个基本原则,一是生理功能性不强,相对容易由非生物出身者入门的;二是原料简便易得且产量大的。如此,既可以避免与生物学界固有的强项撞车,也有机会发挥高分子出发的优势。蚕丝及其丝蛋白几乎没有生理功能,又的确属于高分子结构(尼龙-2),当时国际学术界从高分子角度对其进行研究也才刚刚开始,因此成为了他们理想的研究对象。
研究蚕丝的想法在1986年开始实施,当时于同隐招了两位博士生开启了研究,这两人现如今都已是国内高分子研究领域的佼佼者。邵正中1988年开始攻读博士学位时,也进入了这一课题组。他的博士论文研究的即是蚕丝蛋白及其模拟物的结构与功能。
1990年,正在读博士的邵正中和他的导师于同隐合作发表了论文《桑蚕丝素蛋白的结构、形态及其化学改性》(《高分子通报》1990年第3期)。从这篇文章中,我们可以看到他们在研究之初的一些所得。该文所表达的,正是他们从高分子科学的角度,对桑蚕丝和蚕丝素蛋白大分子的组成、形态及各种化学、物理性质的理解,以及蚕丝素蛋白如何生成纤维的机理的分析。对于蚕丝性能的人工改造,也有所涉及。从高分子角度对蚕丝的基础性探索,为邵正中后来的研究奠定了坚实的基础。
1991年,邵正中博士毕业,这一年,于同隐领衔、邵正中参与的“攀登计划”中的一个有关蚕丝及其丝蛋白的项目恰好获得批准。“攀登计划”是我国1991年启动的一项国家基础研究重大项目计划,其等级类似于1997年启动的国家“973”计划。有这样一个国家级强力项目的支撑,邵正中有机会在蚕丝这个研究方向上继续前行。在博士毕业后的三、四年中,邵正中一直集中在对蚕丝高分子性质的研究上。
负笈丹麦:与动物学学者合作研究蜘蛛丝
1995年,刚晋升为副教授且在复旦已经从事教学科研工作四年的邵正中,希望与国外学术界有所接触,以拓展自己的视野。
第一届Silk Meeting于1994年在美国举行。在会议论文集上,邵正中看到了一个名叫Fritz Vollrath的学者。Fritz是研究蜘蛛行为及蜘蛛丝的专家,跟蚕丝有一定关系。因为蜘蛛和蚕虽分属蜘蛛纲和昆虫纲,但两者的丝都是蛋白质纤维。邵正中觉得在他那里似乎有合作的机会,于是在1995年给当时在丹麦Aarhus大学动物系工作的Fritz写了封信,试探性地询问有没有合适的研究机会。
实际上,Fritz当时的研究与高分子关联并不大。他主要研究蜘蛛行为如蜘蛛的习性、织网行为及蜘蛛网的功效等,属于动物行为学的一个分支。其时他还没有将蜘蛛网上的具体材料即蜘蛛丝当作自己的研究对象,不过对此方向的好奇已然产生。
收到邵正中的信件后,Fritz表现出了很大的兴趣。由于没有支持邵正中访问的预算,他提议两人合作申请一些科研经费,看看有没有机会。邵正中欣然同意。
很快,Fritz与邵正中合作向支持高分子研究比较著名的The Carlsberg Foundation(嘉士伯基金)申请了资助。整个申请过程是由熟悉西方基金申请流程的Fritz操作完成的。申请的题目是“蜘蛛丝的结构与功能”。
很幸运,出自不同研究领域、来自不同国家、互不相识的他们申请成功了。
1996年4月,邵正中启程赴丹麦。有了基金支持,从高分子出发研究蚕丝的邵正中,和从蜘蛛行为出发研究蜘蛛丝的Fritz,联合从多个角度对蜘蛛丝展开了研究。
第一年的工作结束后,基金会又延长了13个月的资助。他们的合作研究收效甚丰。实际上现如今邵正中获奖成果中的一部分,在两人从1996年到1998年的合作中已初露端倪。
应对新题:如何大量产出蜘蛛丝
蜘蛛丝的非凡性能,自古以来就受到了很多的关注。在世界各地的古老文化中,关于蜘蛛丝的故事非常之多。在过去的150年里,关于蜘蛛丝的大众文学和科幻作品缤纷不断,好莱坞大片《蜘蛛侠》更是将人们对蜘蛛特别是蜘蛛丝神秘特性的想象推向了高潮。
与蚕丝相比,蜘蛛丝的理化性质具有明显的优势,在力学性能方面,一般认为蜘蛛丝纤维的强度虽不及高强的碳纤维及高强合成纤维UHMWPE(超高分子量聚乙烯)、Kevlar(芳纶)等,但其韧性则远优于这些常被用作抗冲击制品(如防弹衣和帽盔等)基材的纤维。
然而,一直以来,天然蜘蛛丝都以产量有限而只存在于人们的文学和遐想中。蜘蛛食荤,吃掉很多的虫子才能结出微量的网。更重要的是蜘蛛同类相食、自相残杀。地球上约有4万种蜘蛛,其中99.99%都是独居型的。即便雄蜘蛛与雌蜘蛛交配,也可能被雌蜘蛛致残甚至致死。如此的天性使得蜘蛛根本无法被高密度养殖。
最近的二、三十年中,随着现代生物工程发展,人们开始试图去解码蜘蛛丝具有独特性能的原因。进一步地,用基因工程手段合成蜘蛛丝蛋白并进而生产蜘蛛丝纤维,也似乎成为了不那么遥不可及的目标。
蛋白质纤维的生成,主要通过两个过程,首先是提取相应的蛋白,然后是将蛋白纺成纤维。
人工合成蛋白质纤维在之前是有先例的。和蚕丝、蜘蛛丝一样,羊毛也是天然蛋白质纤维。二战期间,由于军服的大量需要,羊毛严重不足,于是意大利、美国等国家试着利用大豆和牛奶蛋白来制造羊毛,而日本和德国则试着由鱼蛋白制造。最终通过牛奶研制而成的羊毛分别在意大利和美国取得成功。
经过二十多年的研究,人们在重组蜘蛛丝蛋白方面已经取得了成功。所以,剩下的难题就是如何让蜘蛛丝蛋白纺织成蜘蛛丝纤维了。既然蜘蛛纺丝非常少量,人们想到了能够大量生产非生理活性蛋白质的哺乳动物如羊,或能直接将蛋白质变成纤维的蚕。
通过蚕和羊来生产蜘蛛丝蛋白并进而形成蜘蛛丝的研究进路,在过去的二十年中可以说颇为风行。
关于前一种,要旨是将蜘蛛丝蛋白的基因植入蚕体内,由蚕产生“蜘蛛丝蛋白”并纺织成丝。2007年,有一则新闻称,“日本的一项新技术能够让蚕吐蜘蛛丝”,曾轰动一时,不过并未见后续报道。
关于第二种,则是将蜘蛛丝蛋白植入山羊体内的乳腺细胞中,让羊奶具有蜘蛛丝蛋白,再利用特殊的提纯和纺丝工序,将羊奶中的蜘蛛丝蛋白纺成人造基因蜘蛛丝。加拿大魁北克内克夏生物科技公司(Nexia Biotechnologies)曾经使用此方法,其产品又被称为生物钢(Bio-Steel)。但这家公司以破产告终。他们的转基因技术也引发了激烈的批评。现在,他们的产品――一头乳汁中能够产蜘蛛丝蛋白的羊――被存放在博物馆中展览,而且还继续遭受批评。
转基因的方法,是人造蜘蛛丝近二十年的主流方法。但是一直难有突破。人们可以重组蜘蛛丝蛋白,但是从蛋白质到纤维的转化,颇难实现。
新的发现:蚕丝并不比蜘蛛丝性能差
进入蜘蛛丝研究领域的邵正中,起初也是沿着前面两条路线、尤其是利用蚕来制蜘蛛丝的路线进行研究。不过最终,他们却走向了这两条路线之外。
高分子是由单体通过聚合反应连接而成的链状分子。也就是说,高分子的结构主要包括两个层次,即链状分子的化学结构以及聚集态结构。前者是指高分子的元素组成和原子排列,而后者指高分子链之间的几何排列和堆砌状态。
一种高分子材料的性能,通常是由其高分子链的化学结构和聚集态结构所共同决定的。因此,就高分子科学角度而言,动物丝的性能不仅是由动物丝蛋白多肽链的氨基酸组成所决定,同时还在很大的程度上受到丝蛋白链聚集态结构的制约。
蚕丝和蜘蛛丝的主要成分都是天然高分子纤维蛋白,分子链都由18种氨基酸链接而成。
人们早就发现,蜘蛛丝和蚕丝在链结构层面是非常一致的。于是诸多的研究项目,将目标集中在了比链结构更高层次的结构上,期望从中寻找出蜘蛛丝与蚕丝的差异。这一条研究路线,渐行渐深。如果成功,则可以通过改变蚕丝蛋白结构,使其成为类蜘蛛丝蛋白,最终被蚕吐出时也就是类蜘蛛丝了。
然而,邵正中和Fritz等人则发现了另外一种可能。
蜘蛛吐丝的目的是结网,而蚕吐丝的目的是结茧。不同于直线段组合而成的网,茧是圆壳状的。这也就说明,蚕吐丝的时候,需要扭动头部,以“8”字形的方式吐丝。非直线的8字意味着吐丝行为的间断性,意味着茧丝中包含了“弱点”(见下图)。
通过偏光显微镜对茧丝进行观察,可以发现看似完整的茧丝,其实存在着很多的“弱”点
蜘蛛产丝,是一个连续均匀的抽丝过程,任一选取的丝段都具有整体的代表性。而通常的蚕丝从蚕茧中获得,随意选取的丝段,则既可能包含了为结茧而形成的各种间断性,也可能不包括。
对“弱”点之间的均匀蚕丝――往往是非常短的――进行分析,邵正中和Fritz发现,其实这样的蚕丝和蜘蛛丝有着差别不大的高性能。
这说明,茧丝性能之所以比蜘蛛丝差,一方面,可能确实是由于两者的化学结构不太一样――这正是近二十年来人们一直关注一直期望有所发现的;另一方面,则是因为结茧过程造成了丝段中的一个个“弱”点,正是这些“弱”点使得看似整体一段的茧丝比整体一段的蜘蛛丝性能差了很多――而这是人们之前所忽略的。
换而言之,如果让蚕的头不转动,直线吐丝,那么,蚕丝――而非茧丝――的性能并不比蜘蛛丝差。
在以往的研究中,人们一直从链结构的角度深入挖掘,而鲜少注意到动物制丝的行为――蚕的“8”字形吐丝方式――同样对蚕丝的聚集态结构并最终对蚕丝的性能具有很大影响。而这正是邵正中等人的新发现
他们的这一成果,于2002年发表在了Nature上,随后迅即引起了国际丝学界的广泛关注,这篇文章也成为了邵正中对蚕丝研究的最主要成果之一。
当然,蚕的头部不可能一直不动,这是其造茧本能的天然行为。通过改变蚕的吐丝行为来获得性能稳定的蚕丝,因此就显得非常艰难了。生产力学性能更好的蚕丝的问题,从一个转“基因”的问题――如人们将表达蜘蛛丝蛋白的基因转入蚕体内(或其他各种细胞)那样,转变为了一个转“行为”的问题――如何让蚕头不动。这个问题如果需要解决,那将是仿生学或者组织工程学的专家们所要从事的工作了。邵正中和Fritz此时选择了就此放手,他们认为,基础理论问题他们已经阐明,下一步的工作,该有更为专业的相关人员来完成。
写在最后
科学研究的不确定性使得科学史上的很多科学发现故事就像一部部侦探小说。在看似畅通的大道上前行却发现前方不过是条死胡同,一转身后又惊喜发现身边有另外一番别样洞天,是再常见不过但又总令人津津乐道的情节。
普鲁士王的御医斯塔尔(G.E.Stahl,1660-1734)提出物质燃烧是因为有一种叫做“燃素”――即火的元素――的东西存在。这个理论被人们广泛采纳并在18世纪末叶一直支配着化学界的思想。比如科技史上大名鼎鼎的卡文迪许和瓦特也都持同样的意见。直到拉瓦锡最终发现燃烧与呼吸是同类的作用,区别只在于前者急速后者缓慢。
从“攀登计划”到嘉士伯基金,再到国家自然科学基金等等。邵正中从博士阶段起,一直受到各种基金的青睐。这也许从侧面反映了社会对于蚕丝和蜘蛛丝的关注。人们希望得到高性能的动物纤维。而通过改变蚕丝蛋白基因从而使蚕吐出类蜘蛛丝的蚕丝也一直是被期许的前景。
然而,邵正中则证明,蚕丝之所以与蜘蛛丝性能不同,与其说是蚕丝蛋白基因的问题,不如说是蚕吐丝的行为问题。一直纠结于蚕丝的基因如何改变,就像纠结于何为“燃素”一样,其实有可能设定错了前提。而蚕的吐丝行为,在蚕丝的性能塑造方面,所起作用可能更大因此更值得关注。
当然,如此有“指错”意味的成果,并非表明前人的研究没有意义。科学研究本身就是不断试错的过程,在一次次的证伪之后得到一个证实的假说,是科学发展的基本路径。邵正中等人的成果,如果没有前人包括他们自己对蚕丝和蜘蛛丝在基因方面的种种精制研究,或许他们也不会转向对蚕吐丝行为的关注。而他们现在的研究成果同样需要经历时间的考验。在看似充满不确定的历程中,每一步前行都需要坚实走过,每一个新发现都需要足够积累。
如今,邵正中及其团队在动物丝及丝蛋白上的探索仍在持续,并进一步地将对其关注的重点从“天然蛋白质纤维”转向“丰产高纯的蛋白质材料”上,我们期待他们取得更大的成果。
感谢邵正中教授接受采访、提供图片等材料以及审定本文。
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Fritz Vollrath在德国弗赖堡大学动物学系取得博士学位。先后在巴拿马史密森尼热带研究所(Smithsonian Tropical Research Institution)、英国牛津(Oxford UK)、瑞士巴塞尔(Basel CH)以及丹麦奥尔胡斯(Aarhus DK)等大学的动物学系工作。目前为牛津大学动物学系教授,是国际知名的动物(蜘蛛和大象等)行为研究专家。