睡眠障碍可能是神经退行性疾病的早期征兆――但是首先导致这种疾病的原因是睡眠不足吗？
潜伏期（中）和有临床表现（右）的阿尔茨海默氏病患者大脑中淀粉样斑块的数量显著增加
人们普遍认为，大脑中可溶性β-淀粉样蛋白的水平与淀粉样斑块的最终形成有关，而这种斑块是阿尔茨海默氏症的特点之一。然而，简恩·康（Jae-Eun Kang）在采用全新的微透析技术来测定应激反应时小鼠大脑中水溶性β-淀粉样蛋白变化规律的过程中，观察到一个奇怪的现象，β-淀粉样蛋白的浓度似乎在老鼠清醒时达到高峰，而睡眠时降至最低。
康当时是密苏里州圣路易斯华盛顿大学的神经学专家大卫·霍尔茨曼（David Holtzman）实验室的一名研究生。她的实验研究显示：剥夺小鼠睡眠可以导致β-淀粉样蛋白的浓度大幅上升。“一旦我们观察到β-淀粉样蛋白浓度可以随着睡眠觉醒周期产生波动，那么二者之间的联系也就逐渐明朗。”霍尔茨曼说。上述结果表明，睡眠障碍确有可能导致斑块形成。霍尔茨曼认为，如果睡眠不足可引起水溶性β-淀粉样蛋白的浓度增加，那么早期生活不规律的人，可能更易患老年痴呆症。
霍尔茨曼团队的进一步研究发现，斑块的形成打乱了小鼠的自然觉醒睡眠周期，而应用抗体清除斑块后可恢复正常。
这种现象并不只存在于小鼠。早衰基因与早发性、遗传性阿尔茨海默氏症有密切的联系，霍尔茨曼发现基因突变携带者的β-淀粉样蛋白在脑脊液中的浓度随着昼夜节律产生波动。他还证实，在斑块形成后而认知功能障碍尚未出现的期间，这种随昼夜节律波动的规律被打乱。
因此表明，睡眠障碍可能是阿尔茨海默氏症的最早表现之一，同时也可以说明，虽然认知功能障碍是不可逆转的，但是早期干预可以防止或减缓其进程。
早期征兆
去年，加拿大哈利法克斯达尔豪西大学的神经学家罗克珊·施特尼奇苏克（Roxanne Sterniczuk）对一组数据进行分析，得出结论认为，睡眠障碍可能也是其他神经退行性疾病的早期征兆。这组数据来源于欧洲对超过12个国家的50岁人口的卫生、老龄化和退休情况的一项长期调查（SHARE），约包含14 600个个体。
根据SHARE数据显示，出现睡眠障碍的个体很可能会在2-4年内患上阿尔茨海默氏症。特别是，白天嗜睡情况增多，更是此疾病最早的表现。数据还显示，根据睡眠障碍导致的白天疲劳可预测哪些人群可能发生帕金森氏症。
帕金森氏症与中脑神经元的退行性变性有关，中脑神经元可产生一种神经递质多巴胺，它参与调节睡眠-觉醒周期的转换。某些药物，例如安非他明和莫达非尼，可通过增强多巴胺信号延长觉醒时间。相反，即使只有一次夜间睡眠剥夺都会导致纹状体多巴胺受体减少，因为纹状体是基底节中受该疾病影响最严重的区域。因此，睡眠障碍与帕金森氏病之间的联系可能是由中脑多巴胺能神经元变性引起的。
施特尼奇苏克计划重新对SHARE数据进行分析，研究潜伏期阿尔茨海默氏症和帕金森氏症患者的睡眠障碍之间是否存在细微的差别。“如果我们能够在症状出现之前检测到变化，那么就可以将它们作为诊断标志物，”他说，“这样可以采取早期治疗。”
睡眠紊乱和神经退行性疾病之间的相关性证据正逐步被发现，但下一步――探索睡眠障碍是否是导致神经退行性病变的原因之一――还需要大量的研究。特别是需要进行纵向研究来建立一个因果关系，以此评估大规模人群在长时间段的睡眠方式，以及特定类型的睡眠紊乱和每种疾病发病率之间的联系。然而，要准确地诊断疾病，研究人员必须要从研究参与者的大脑中寻找能说明问题的标记物。
由芝加哥伊利诺伊州拉什大学医学中心的大卫·班尼特（David Bennett）发起的有关记忆与老化的项目对此进行了相关研究，该项目的研究对象包括1 200名老人，他们每年都接受神经学和精神病学的评估，并同意捐献大脑用于研究。参与者佩戴手腕监视器，记录每天的运动模式以及睡眠和觉醒的时间，还有昼夜节律。“我们将探索参与睡眠和昼夜节律的下丘脑的电路。”克利福德·萨珀尔（Clifford Saper）说。萨珀尔是马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的神经学专家，同时也是此研究项目的合作人。“据推测，神经退行性疾病是通过破坏此电路来扰乱睡眠和昼夜节律的。”
然而，对人类本身进行此项研究则十分困难。因为此研究涉及两组睡眠障碍患者的比较，两组患者均为神经退行性病变的高危人群，但只对其中一组进行处理。萨珀尔认为，拒绝对患者进行治疗是违背伦理的，所以只能通过老年痴呆症的小鼠模型研究昼夜节律是如何影响神经退行性病变的。“完成此研究需要两年时间，但是研究可能无法模拟人类的疾病进展。”
生物钟
目前，施特尼奇苏克正在进行上述研究。老年痴呆症模型的小鼠通常在约6个月龄时开始形成β-淀粉样蛋白斑块，12个月龄时出现阿尔茨海默氏症的另一个标志蛋白tau-蛋白缠结。在此之前，他们日常特定时间的活动方式，如睡觉、觅食等活动模式，均不同于相应对照组的小鼠。此外，阿尔茨海默氏症小鼠的下丘脑调节昼夜节律的视交叉上核（SCN）中神经元的数量减少，导致生物钟的调节失去平衡。
目前尚不清楚这些变化是否与SCN以及大脑中另一调节睡眠的区域――中缝核神经元基因表达的改变有关。“也许动物睡眠节律的变化与这两个调节区域的蛋白水平的改变之间存在某种关联。”施特尼奇苏克说。如果确实存在关联，那么基因治疗的可能性将大大提高。“将这些基因作为治疗靶点，可以减轻和睡眠及昼夜节律相关的症状，进而延缓认知能力下降。”
除此之外，果蝇模型的研究也显示神经退行性疾病与昼夜节律之间存在联系。2012年，俄勒冈州立大学的研究人员诱导果蝇的period基因产生突变，导致神经退行性疾病的发生。period基因在昼夜节律的调节中起重要作用，而这些果蝇本身携带有sniffer突变基因。与仅有一个基因突变的果蝇相比，携带两种突变基因的果蝇退化得更迅速，寿命更短，这说明扰乱了昼夜节律可以加速神经退行性病变的进展。
对小鼠和果蝇的研究结果似乎可以直接应用于人类。亨廷顿氏病是一种遗传性疾病，可影响肌肉的协调性，并导致认知能力下降和精神问题。2005年，英国剑桥大学的神经生理学家詹妮·莫顿（Jenny Morton）已证实，亨廷顿氏病患者的昼夜活动方式也出现紊乱。此外，亨廷顿氏病模型小鼠的两个调节昼夜节律的基因表达显著下降。
小鼠生物钟调节基因mPer2的表达通常在清晨达高峰，夜间降至最低，而mBmal1正好相反，夜间表达量最多，清晨表达降至最低。然而，亨廷顿氏病基因突变的小鼠，这两个基因的表达曲线发生了改变。在这些小鼠，mPer2的表达在下午最低，mBmal1的表达规律则完全被打乱。另外，大脑运动皮层和纹状体区域mPer2和mBmal1的表达也被打乱，这种改变可导致亨廷顿氏病。这种改变很可能是昼夜节律紊乱的结果，而不是引起昼夜节律紊乱的原因。“目前，我们仍然不知道昼夜变化是否是亨廷顿氏病的一部分，”莫顿说，“但是，如果证实昼夜节律的紊乱可加剧神经退化过程，那么针对睡眠进行治疗可能会获益。”
生物钟基因的遗传变异似乎影响人的生物周期节律，所以它也可能会影响人体神经退行性疾病的易感性。在2012年，萨珀尔团队观察到，早起或者熬夜可影响人类生物钟基因PER1的表达。结果显示早起个体的单个基因表达可出现这种改变，但目前仍无法了解早起对神经退行性疾病的影响。
睡眠障碍
睡眠障碍和神经退行性疾病似乎形成了恶性循环。“中年时期睡眠异常可能引起蛋白聚集，导致疾病的产生，”霍尔茨曼说，“并且这一损伤将进一步导致睡眠障碍。”
但是这一必威在线网站首页网址 可以逆转吗？如果睡眠不规律的人易患神经退行性疾病，那么健康的睡眠模式能有效保护大脑免受疾病困扰吗？霍尔茨曼研究小组正在验证这一推测。从本质上讲，就是能否将恶性循环变成良性循环。“很多早期的数据表明，调整睡眠确实可以延缓疾病的发作，”他说，“我认为这是目前的研究方向，但是并不能将所有在动物方面的研究结论直接应用于人类。”
今年年初，英国剑桥大学研究睡眠和神经退行性疾病的艾福瑞·拉扎尔（Alpar Lazar）提供的初步数据显示，帕金森氏病发病之前数年，就会出现睡眠质量不好。他的研究小组发现，离发病时间越近，睡眠障碍――特别是REM睡眠零散――就越严重，而后者的睡眠障碍比健康对照组严重得多。
亨廷顿氏症与亨廷顿基因的突变有关，此基因包含一个短的重复DNA序列称为CAG重复序列。亨廷顿氏症患者的CAG重复序列较长，导致亨廷顿蛋白的错误折叠，并且重复序列越长，发病时间越早，症状也越严重。拉扎尔和他的同事发现，长的CAG重复序列也与严重的睡眠障碍有关。拉扎尔说：“我们推测，此序列突变发生在睡眠障碍出现前，并且参与疾病的进展。”所以他认为改善睡眠可以延缓疾病的进程。目前他正在进行后续研究来证实这一推测。
这种研究方法已经得出一些证据。睡眠呼吸暂停的特点是异常浅呼吸以及呼吸中断，可导致痴呆症的患病风险加倍。然而，睡眠呼吸暂停是可以治愈的，因此早期干预不仅可延缓神经退行性疾病的发病，也可以延缓正常的年龄相关性的认知功能下降。“一旦得到纠正，患者的思维会更加灵活，记忆功能也会提高，”萨珀尔说，“但我们仍然无法确定睡眠缺失本身是否能加剧神经退行性疾病。”
无论如何，一旦可证实睡眠与最常见的神经退行性病变的联系密切，那么我们就能够对神经退行性疾病进行早期检测，并尽可能阻止疾病的进展。
资料来源Nature
责任编辑 彦 隐