美国食品药品管理局(FDA)去年建立的一种新的管理通道模式，使得一些具有前景的癌症早期临床药物有望提前进入市场。迄今，部分这些突破性药物已经进入到癌症治疗领域，患者将可以快速得到最新的救命药物。在美国，每天有大约4 500人被诊断为癌症。
去年3月，美国国会就美国食品药品管理局（FDA）一项新的药品研发通道进行了讨论。会上，一个称为“癌症研究之友”（FOCR）的辩护组织（由肿瘤学专家、医疗卫生投资人和现任/前任FDA官员组成）提出，一些被证明在早期临床试验中产生巨大或出乎意料之外治疗效果的实验性药物，难以足够快地进入市场。尽管现有的机制也有一些加快药物研发和审批的措施，诸如快速通道、加速批准和优先审评等，但与市场需求相比，显得太慢了。
突破性药物命名机制
去年7月，作为《FDA安全与创新法案》的一部分，国会建立了一项新药“突破性药物命名”机制。该机制适用于那些治疗严重或危及生命的药物，以及初期临床证据提示对现有治疗有实质性改善的药物。尤其是后者，将不再经历严格的三期药物临床规范，以期缩短患者长时间等待最新药物的治疗。
FDA肿瘤学药物咨询委员会主席（该委员会掌握着FDA是否通过癌症药物审批的建议权）米克尔·塞克勒斯（Mikkael Sekeres）认为：“许多患者对我们无力为他们做出我们能够做的事情感到悲观。我们需要新的药物用于患者的治疗，而患者能快速得到高效且毒性表达谱良好的药物将是一件很棒的事情。”塞克勒斯也是俄亥俄州克利夫兰诊所陶西格癌症研究所的一位白血病专家。尽管如此，截至发稿时，FDA还没有颁布具体实施的指导性大纲。
鉴于想尽快推进此事，FOCR去年11月发表了充满期望的新命名方法的白皮书，分别介绍了四种已经通过FDA审批的临床药物，一种是去年1月通过的用于囊性纤维化治疗药物依伐卡托，针对4%携带有G551D突变的患者。今年1月，依伐卡托和另一种药物VX-809被FDA列入第一批突破命名的药物名单中，用于更大数量的患者群体。
针对基因组医学应用于癌症的治疗，其卫生护理决策往往是根据患者个人的遗传学特征量身定制的，经常会出现戏剧性的、空前未有的治疗效果。FOCR介绍的其他二种抗癌药物也不是一种巧合，想像一下格列卫（甲磺酸伊马替尼），它对于荷载一种只在肿瘤细胞中出现的特殊的遗传学改变的慢性骨髓瘤来说是一种“奇迹”；而威罗菲尼作为一种靶向抑制剂（2011年通过审批），是在超过一半黑色素瘤患者的皮肤癌病灶中发现的一种突变蛋白质。
不为奇怪的是，FDA认定的突破命名药物有超过一半是来自肿瘤学领域的，其中包括了抗体药和小分子药物，治疗范围涉及皮肤、乳腺、肺和其他器官的癌症。
筛选效能显著的药物
由于这些药物早期临床效果出人意料，“它规避了老规则的问题，”位于南旧金山的基因泰克公司肿瘤学临床研发全球总管、FOCR白皮书作者之一的桑德拉·霍宁（Sandra Horning）说，“我们现在热衷于掌握一些这样的药物，随后精心设计临床过程并及时与FDA沟通，便于更早地向患者推出真正的新药。”
比如，对于像lambrolizumab(MK-3475)这样的实验抗体药物，肿瘤学家阿弥达·帕特奈克（Amita Patnaik）在她过去15年所涉足的临床试验中，很少在晚期实体瘤一期应用中有如此戏剧性的临床应答。尽管该临床研究是被设计用于评估安全性的，但参与者对标准治疗有耐受性、病程完整和应答持续。帕特奈克说：“很显然，这是一个新出现的、有显著效能潜力的分子。”
在针对一种遍及全身晚期黑色素瘤（累及多个淋巴结位点、肾上腺和肺脏）进行的临床试验中，一位80多岁的患者接受了大约六个月的Lambrolizumab治疗后，其癌性病灶完全消失（Lambrolizumab是一种抗体药，由默克公司开发，其作用机理是阻抑一种称为程序性死亡1蛋白（PD-1）的T细胞表面蛋白质，通常会降低免疫功能）。在一次医生认为与药物治疗不相关的心脏病发作之后，他变得过度虚弱不能继续进一步的治疗。但“就在他接受药物剂量一年多后的这一天，他没有疾病的迹象了，”帕特耐克说，“在癌症治疗中很少有类似戏剧性且实质性应答，更不要说在临床的早期出现。”
在一项更大的涉及85位转移性或不宜动手术的一期临床中，患者以不同剂量接受lambrolizumab治疗，43位显示部分应答，其中8位同帕特耐克的首位老年患者那样，其癌性病灶完全退行性变化（平均应答持续时间为7.6个月，大多数只有微小的副作用）。洛杉矶天使临床研究所黑色素瘤研究中心主任奥米德·哈米德（Omid Hamid）在去年11月的国际黑色素瘤研究会年会上报告了上述情况，认为“这是一种称得上是典型的范式转换的案例。”
引人注目药物一现年66岁的汉克·斯杜皮（Hank Stupi）2005年被确诊为患有非何杰金氏淋巴瘤的一种罕见类型。在过去多年中，他已经尝试了多种治疗方法，包括环磷酰胺和一种现在中断了的实验性Akt抑制剂。其间的2008年～2012年，他似乎对蛋白酶体抑制剂硼替佐米和CD20特异性抗体利妥昔单抗的组合使用反应很好。去年5月，斯杜皮的IgM水平开始上升，他不得不进行每三周一次的血浆交换治疗，以去除血液中多余的抗体。
幸运的是，血浆除去法并没有持续多长时间。斯杜皮很快被发现适合于一种伊伯拉铁尼伯（PCI-32765）临床试验，即布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，一种B细胞受体通路中的关键信号酶，它在许多淋巴瘤中高度活跃。斯杜皮开始了为期两年的治疗，每天上午八点服用三片药，半个小时进早餐，很快，IgM水平降低了一半，尽管没有降低到正常值，但他一度很低的血红蛋白和中性粒细胞计数在每次血液检查时持续出现爬升。斯杜皮说：“我感觉到的是我越来越正常，似乎更有活力了。”
2月，伊伯拉铁尼伯获得了两种突破药命名：一是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，另一是B细胞恶变的第二种罕见类型，即其他治疗无效的外套细胞性淋巴瘤（MCL）。4月8日，杨森制药公司宣布，FDA将该药的治疗突破状态延展到慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）上。得州大学MD安德森癌症中心白血病专家简·伯格（Jan Burger）解释说：“并不是伊伯拉铁尼伯在那些有缺失的亚组有效，而是患者没有更好的替代疗法。”
迄今，伊伯拉铁尼伯已经在MCL、CLL或SLL的患者中进行了五项三期临床试验。纽约韦尔·康奈尔医学院的淋巴瘤专家理查德·福尔曼（Richard Furman）说：“人们将其称为CLL的格列卫，它真的称得上这个称号，是一种引人注目的药物，它可以使所有低等级淋巴瘤成为真正意义上的慢性病。”
去年3月，美国参议员米歇尔·贝内特（右）在国会辩论会上对建立新的药品审批通道进行陈述
引人注目药物二在二十多年中，多家医药公司尝试介入细胞周期素依赖激酶（CDK）抑制剂的研发，尽管它们具有选择性地破坏癌症细胞中的细胞周期进展的潜能，但这些药物没有一个进入市场――临床中出现毒性或未应答使这些候选药物逐个的“沉没”。
而一种由辉瑞公司开发的同时阻抑CDK4和CDK6的化合物Palbociclib(PD-0332991)的命运却大相径庭。辉瑞公司4月10日宣布了这种药的突破命名（用于所有类型的乳腺癌），并陈述了二期临床数据，那些接受palbociclib并附加抗激素药来曲唑的患者获得了平均26.1个月的无进展存活时间，而那些单独接受来曲唑的患者却只有7.5个月。
加州大学洛杉矶分校乔森综合癌症中心的理查德·芬（Richard Finn）说：“这对我们拥有一些成功的乳腺癌治疗是前所未有的，对大多数实体瘤肿瘤学来说也是前所未有的。他领导了这项临床试验，并于去年12月在相关乳腺癌学术研讨会上提出了初步的数据。目前，一项计划由450人参与的三期临床试验以评价palbociclib和来曲唑联合使用于相同类型的晚期乳腺癌患者，正在登记过程中。
费城宾州大学皮雷尔曼医学院的乳腺癌专家安吉拉·德米歇尔（Angela DeMichele）说：“重要的是我们在现有的医疗过程中发现了这种药物，因为它很活跃，耐受性极其良好，可以在不同的乳腺癌类型中进行不同的运作。关键是发现不同类型的生物标记物并作出准确应答，真正地把它们指出来。”
引人注目药物三五年前，血液学家托本·普里斯纳（Torben Plesner）在丹麦维杰勒医院启动了一项人体临床试验，即对那些用尽其他治疗方案无果的多发性骨髓瘤患者进行daratumumab(HuMax-CD38)单克隆抗体实验。当他为第一批患者开处方时极其紧张，因为该药物靶向于CD38分子并存在于许多免疫细胞表面，尤其在恶性血液细胞中高表达。普里斯纳希望daratumumab只杀灭异常骨髓瘤细胞，并担忧其产生脱靶效应。
开始时，每公斤体重他使用0.005毫克daratumumab的剂量。慢慢地，逐渐提高药物的浓度。出乎他的惊喜，并没有显示出与剂量相关的毒性，也没有出现预期的大部分毒副反应（抗体治疗中常见的副作用）。更为重要的是，在第一批接受至少每公斤体重4毫克的患者中，7人出现癌性血浆细胞水平下降50%或更多。普里斯纳去年12月在亚特兰大美国血液学会年会上报告上述这些数据。5月1日，与杨森公司宣布了该药物为突破性药物。
值得注意的是，普里斯纳是将daratumumab作为单药方治疗手段进行注射的。与之相反的是，百时美施贵宝公司目前正在研发用于骨髓瘤治疗的另一种抗体药埃罗妥珠单抗，则必须与其他药物组合才能有逆转疾病的效果。波士顿戴纳-法伯尔癌症研究所的骨髓瘤专家保罗·理查森（Paul Richardson）说：“这是我们首次得到单克隆抗体能产生如此令人鼓舞的应答率。”他也参与了daratumumab临床试验。
劳伦斯·斯科特曼（Laurens Schotman）就是一个实例。大约六年前，就在他的58岁生日之际，斯科特曼被诊断患上了骨髓瘤。在经历了两次造血干细胞移植手术和多种药物治疗之后，他的病情时好时坏。年初，他参加了daratumumab临床试验；2月，他放弃了其他所有用药，每周三，他用时三小时从荷兰北部到中部的乌得勒支大学医学中心进行抗体注射。作为骨髓瘤疾病进展的一个指标，斯科特曼免疫球蛋白抗体的自由轻链的血液浓度很快减半并保持稳定。更重要的是，还在接受治疗的他，其身体活力得到很大的改善。“我感觉到比我几个月前好了很多，这是千真万确的。”
医生们现在想要知道的是，若daratumumab与其他疗法结合使用的效果将又会如何？一项50人的将该实验性抗体与来那度胺和地塞米松进行联合使用于骨髓瘤的研究，有望很快进行登记注册。理查森说：“我们非常希望daratumumab将成为其他药物的伟大舞伴。
资料来源Nature Medicine