通过逐渐获得微小突变，结核病菌株不断地进化，产生了耐药性。科学家们正在通过基因测试手段，来揭示其中的机理。
随着结核杆菌对抗生素耐药性的增强，已有的治疗方案正在变得越来越没有临床疗效
尽管有几十年的抗生素研究历史，结核病的抗性菌株却变得越来越多，这极大地限制了人们对治疗药物的选择。在2010年，至少有65万例病人对两种最有效的一线抗生素药物有耐药性。2012年，作为这种疾病的致病菌，完全耐药和治疗无效的结核分支杆菌菌株在印度被检测了出来。
现在，两组科学家在对数百个样本的完整基因组进行测序之后，发表了引起结核分支杆菌耐药性的大型突变目录。他们的研究都发表在《自然－遗传学》杂志上，这些成果大大增进了我们对长期使用烈性抗菌药所带来的惩罚的认识。
参与领导这些研究的哈佛大学公共卫生学院流行病学家梅根·默里（Megan Murray）说：“管理耐药性结核病的最大瓶颈是对它怀疑和对它确认之间的纠结。”有了一套更加完整的耐药性突变目录之后，临床医生们就可以避免给病人开出那些于事无补的药物，而快速开出更适合治疗的处方来。
耐药性图谱
默里小组对从全世界收集的123个菌株进行了测序，根据序列作图、计算出了其进化树。然后他们搜索了与横跨不同分枝的耐药性独立连锁的那些突变。他们鉴定了已经与耐药性相连锁的结核分支杆菌基因组的每个部分，发现了39个新的突变。第二个小组，由来自中科院北京生物物理研究所的毕利军领导，对来自中国病人的161个样本进行了测序，并用类似的方法对它们进行了分析。他们鉴定出了84个基因和32个其他与耐药性强烈关联的区域。
两份目录的重叠部分很少，大概是因为两个小组使用的方法略有不同，而且所研究的菌株进化得到了来自不同遗传学起点的耐药性。默里说：“但是，总的信息是相似的，耐药性形成所涉及的基因比我们过去想象的多很多，而且我们并不真正知道它们是做什么的。生物体可以通过大量途径来变得有耐药性。”
按照对耐药性的经典认识，结核分支杆菌在那些要么激活药物要么被这些药物靶向的酶类中获得突变。作为默里论文的共同作者，南非斯坦林布什大学的结核杆菌专家罗宾·瓦伦（Robin Warren）说：“我们已经研究这些霉菌太久了，这些研究显示，耐药性的机理比我们曾经设想的复杂得多。”
药物屏障
在这两项研究中所鉴定出的许多耐药性区域都对环绕结核分支杆菌的蜡状细胞壁产生了影响。一些改变了它的结构，或者改变了它的通透性。其他的则影响了那些将进入细胞的药物驱逐出胞的分子泵的生产。还有些则提升结核分支杆菌突变速率，使之更快地获得有益的突变。
但是两个小组鉴定出的许多区域的作用还不清楚。默里说：“对于我们目录中大约一半的基因来说，我们只有一个基因名而不知道它们是干什么的。”例如，她的目录中包括了来自PE/PPE家族的16个基因，是结核分支杆菌及其同类细菌所独有的，它们的作用很大程度上是未知的。
小威廉·雅可布斯（William Jacobs,Jr.），纽约市阿尔伯特·爱因斯坦医学院的一位结核杆菌专家，认为两个小组现在需要证实他们的基因目录，他说：“你可以实现移动突变，并展示它导致那些你认为它会导致的事情。”
默里小组将ponA1基因中的一个突变导入到了结核分支杆菌中，并证明了该微生物可以耐受两倍剂量的利福平。她说：“这样的研究，我们会以更大的规模在所有这些基因中进行。”
这些晚近的研究充分显示了结核分支杆菌耐药性的进化，是通过几个微妙效应的阶段性步骤得到的。默里说：“在达到高水平的耐药性过程中，大概经历了大量这样微小的步骤。”来自新泽西州纽瓦克罗格斯大学的大卫·阿兰（David Alland）通过第三项研究对这一观点形成了支持，该研究也发表于《自然－遗传学》杂志。他的小组对使用了一线药乙胺丁醇片的63例结核分支杆菌临床样本进行了测序。他们发现在至少四种基因中存在突变，使一些菌株能够耐受比其他菌株高出16倍的剂量，这些基因在相互作用的情况下能够提高细菌耐受药物的能力。
一旦认识了这些阶段性、多步骤的通路，临床医生们就可以监测出那些正处在进化中的得到高水平耐药性边缘的菌株，或者开发药物以便在这种进化真正开始之前进行干预。
总部设在瑞士日内瓦的非政府组织“无国界医生组织”的流行病学家海伦·考克斯（Helen Cox）说：“真正地说来，我们拥有一种梦想，就是针对特定的靶物来开发结核病药物，尽管我们现在还没有这个能力。这是一个人们梦寐以求的目标。”但是她补充说：“这些研究传递给我们的信息，最重要的是耐药性是非常复杂的，不仅仅是‘耐药的对易感的’这种两面性的认识那么简单。”
资料来源 Nature
责任编辑 粒 灰