2013年在攻克癌症的征途上带来了免疫疗法临床试验的乐观数据，然而，科学家仍无法判断其前景如何。在其他领域也面临着同样的情况：目前如火如荼进行的CIRSPR基因编辑技术是否会被更加灵活的工具取代？宇宙射线粒子确实受到超新星遗迹的加速，然而，粒子与磁场究竟是如何相互作用的？一项项喜人的科学突破总是带来更多的不确定性。伴随着欣喜、疑问和期待，《科学》杂志对2013年度领跑科学的十大重要突破进行了盘点。
癌症免疫疗法：值得认可和庆贺
癌症免疫疗法经过数十年的酝酿，它已开始向癌症患者展现出大有希望的前景，所以我们将其列为2013年度重大突破之首。这个在本质上处于临床试验阶段的话题入选一事，多少有点背离《科学》杂志的初衷。但我们相信，2013年是癌症治疗史上的重大转折点，而且今天取得的成就值得认可和庆贺，即使仍存在诸多不确定因素。
癌症免疫疗法力图用人体自身免疫系统来对抗癌症。这类基于免疫的疗法至少在原则上具有两大超越其他癌症药物的优势：这些疗法可应用于多范畴的肿瘤类型，而且病人不至于对它们形成抵抗力。
研究导致的对若干抗体疗法的开发，其中之一现已上市。同时，另一条战线的研究人员正在对T细胞进行以肿瘤细胞为标靶的基因改造。尽管有数十个临床试验仍在进行中，但结果是令人鼓舞的：有些转移性疾病已到末期、其他侵入性治疗均不见效的病人，其存活时间大大超过医生预期。7月份发表的一篇论文声称，52名晚期黑斑病患者在接受两种组合疗法后有21人的肿瘤呈萎缩状。
在2013年秋季会议上提交的更近期的研究成果表明：尽管存在不确定因素和有些治疗带来的副作用，但免疫疗法的前景将会愈益看好。在平均寿命远远超过65岁的人日益增多的今天，癌症发病率在未来几年预计会急遽上升。因此，受惠于免疫疗法的病人数量可能是相当巨大的。
――玛西娅·麦克纳特（美国《科学》杂志主编）
癌症免疫疗法可望延长病人生命
过去的一年，癌症免疫疗法领域不断传来病人生命被延长的喜讯：一名因黑色素瘤而导致肺部肿瘤如葡萄柚大小的女子不仅健在，而且此后13年健康状况良好；一名因患白血病而处于弥留之际的6岁儿童如今已读三年级，病情正在缓解中；一名肾癌转移的男子即使在停止治疗后，疾病仍逐渐消退。
免疫疗法代表着一种与以往截然不同的治疗范式，其目标直指免疫系统而并非肿瘤本身。最早涉足这一领域的，是如今任职于得克萨斯大学安德森癌症中心的癌症免疫学家詹姆斯·阿利森。上世纪80年代末，阿利森发现，细胞毒淋巴细胞抗原4（CTLA-4）可遏制T细胞对免疫系统发起进攻，只要设法截住这一“拦路虎”，免疫系统就能不受羁绊地摧毁癌症，并通过小鼠试验证实了这个设想。
癌症免疫疗法
90年代初，日本生物学家发现了一种由濒临死亡的T细胞表达的分子――“程序性死亡因子”1（PD-1）――是遏制T细胞的另一个“闸门”。2006年，以39名罹患5种不同癌症的病人为对象的最初试验开始。两年后，医生们不无惊讶地发现：在全部罹患不治之症的志愿者中，有5人的肿瘤开始萎缩，少数患者存活时间超出了可能想象的预期。
2010年，美国癌症研究所斯蒂文·罗森伯格提出了嵌合抗原受体疗法（CAR疗法）――对病人的T细胞进行基因改造，促使它们将肿瘤细胞作为标靶。纽约癌症中心的另一个团队不久前在新奥尔良会议上披露：T细胞疗法已使75名罹患白血病的成人和儿童中有45人病情完全缓解，虽然也有事后复发的案例。
眼下，免疫疗法并非对每位患者都有效，研究人员对何以如此的缘由也一无所知。他们正在竞相探索可望提供答案的生物标记，寻觅完善和强化疗法的良策。无论如何，癌症治疗的新篇章已被揭开。
以基因为标靶的微型外科手术刀
上世纪20年代，显微镜被引入医学界而发生一场外科手术革命，使主刀大夫能轻松完成对人体各器官的精准定位。如今，由于一种代号为Cas9的蛋白，对基因组实施手术的生物学家也开始掌握与此相似的本领――Cas9一旦和靶向特异DNA序列的RNA结合，等同于为研究人员提供了一把可按惯例禁用、激活或改变基因的分子外科手术刀。
这种被称为“成簇规则间隔短回文重复序列”（CRISPR）的技术在2012年掀起了一股狂潮，十个月内面世的出版物达50多份；一个介绍CRISPR“怎样做”的网站，每天吸引约900名访问者。自年初以来，有超过12个团队对小鼠、大鼠、细菌、酵母、斑马鱼、线虫、果蝇、植物和人体细胞的特定基因作了操控，为理解这些基因功效和利用它们改善健康铺平了道路。有一个团队甚至报告称，用这种方法使隐藏在T细胞内的艾滋病病毒（HIV）陷于瘫痪。
2012年，研究人员首次用CRISPR在试管内进行了基因组编辑。目前这种技术正在完善中，随着其标靶精度的提高，从基础研究迈向实用医疗只是一个时间问题。
透明如玻璃的大脑成像
观察大脑的新窗口在这一年洞开了，它有望从根本上改变实验室研究复杂器官的方式。这种被称为CLARITY的成像技术可通过剔除构成细胞膜的富含脂肪、光散射的脂质分子，让大脑组织变得透明如同玻璃――CLARITY用透明凝胶分子取代脂质，却保持所有的神经元、其他大脑细胞及其细胞器完好无损，将大脑的纷繁复杂呈现得一清二楚。
早先创建透明大脑的尝试，造成它们脆弱得难以承受处理，但CLARITY可保持组织的一定韧度，足以让科学家用特定细胞类型、神经传递质或蛋白的标记对它反复渗透，将它们洗掉，再度用不同的标记对大脑进行成像。研究人员表示，这一进展可望将计算大脑区域神经元总数的速度加快100倍。但目前这项技术仍限于少数组织，仅为直径4毫米的小鼠大脑造像就要耗时9天。
人体克隆胚胎终于横空出世
经过漫长的挫折后，研究人员终于克隆出人体胚胎，并利用它们作为胚胎干细胞的来源。克隆技术又名体细胞核转移，也就是克隆“多利羊”的技术，科学家利用这种技术克隆出小鼠、猪、狗和其他动物，但人类细胞处理起来就棘手多了。
然而，俄勒冈灵长目动物研究中心的研究人员在2007年克隆出猴子胚胎并从中提取出胚胎干细胞。在这一过程中，他们发现很多微调诀窍可以让这种技术更适合灵长目动物细胞，其中也包括人类细胞。最后的处方出奇地灵验，胚胎干细胞的生成率约达到10%。一个关键的成分似乎是咖啡因，它有助于稳定孱弱的人类卵细胞中的关键分子。
在初试人类克隆以来的年代里，研究人员发现可通过“重新编程”使成人细胞变成诱导性多功能干细胞，从而形成病人个性化的干细胞。经科学家改进用于人类细胞的方法，既不需要人类卵细胞也不涉及胚胎，但这项技术仍充满争议。俄勒冈的研究人员表示，尽管经过数百次试验，他们克隆的猴子胚胎没有一个是让代孕雌性动物妊娠的。
唯妙唯俏的“迷你”器官
尽管诱导干细胞生长为特异组织仍是一个挑战，更不要说形成有组织的结构了。但在2013年，研究人员在实验室里仍培育出品种繁多的“类器官”，除了肝芽、“迷你”肾外，最引人注目的是未成熟的人类大脑。
由奥地利研究人员培育的大脑，没有血液供给，一旦达到苹果种子般大小就会停止生长――核心细胞极度缺乏氧和其他滋养物也会相继死亡――但是，类器官模拟发育人类大脑却达到了惊人酷肖的程度，发育中的眼睛组织和膜层在显微镜下简直跟人类早期胎儿大脑毫无二致。
研究人员先是激励人类胚胎干细胞和诱导性多功能干细胞变为神经干细胞，然后将成簇的细胞悬浮于所谓基质胶的胶状物质中，让它们在生物反应器内生长――反应器通过旋转可帮助滋养物抵达细胞簇。
出乎意料的是，科学家看到了类似于眼睛早期发育的征状：类器官已发育出与胎儿大脑的前脑、中脑和后脑属于同一类别的膜层。他们还查看到外层脑下室区的证据，那是人类而并非鼠类的大脑所特有的。
宇宙粒子加速器被验明正身
物理学家数十年来一直认为，众多以宇宙射线形式从太空潜入的高能质子和原子核的起源，很可能是恒星或超新星爆炸后留下的残骸。现在这一构想得到了确证。2013年，沿轨道运行的费米伽马射线太空望远镜，“出示”了第一份表明此类粒子在银河系内超新星的云状残余物中获得加速的直观证据。
恒星爆炸时喷出的物质闯入恒星间一片稀薄的气海中，几乎没有粒子会直接发生碰撞。然而，超新星粒子遇到太空磁场就会反弹，使磁场经扭曲而形成虽无碰撞、却挥之不去的震动，导致其他粒子在加速超前中被赋予更高的能量。70年代后期理论学家认识到：质子和核在震动中循环不已，可望经加速而形成巨大能量――比粒子加速器所达到的高几百倍。
宇宙射线与超新星残余物的关系
然而，将宇宙射线追溯到超新星残余物不是一件易事。质子和核因带电而在星际磁场中旋动。所以，等到宇宙射线抵达地球之际，不可能留下任何有关发源地的信息。费米团队只得另觅他途以证明超新星对粒子的加速。
如果质子是在超新星残余物中被加速的，那么理应会发生一些碰撞，即产生稍纵即逝、被称为π零介子的粒子，并快速衰变为一对高能光子。然后，那些π零衰变理在超新星残余物光子能谱中形成一个泄密的驼峰。费米团队在收集5年的数据后，从两种超新星残余物中窥见到那种质子加速的鲜明特征。
钙钛矿成为太阳能发电的新星
太阳能研究领域冉冉升起一颗新星，那就是廉价易制的钙钛矿结晶体，它们可将阳光中15%以上的能量转化为电力。这一效率比4年前的3.8%大为提高，而且已超过研究人员摸索了数十年之久的其他两项太阳能电池技术。
目前，钙钛矿太阳能电池依然落后于世界各地布满屋顶的硅太阳能电池板，后者的效率一般为20%左右，实验室的可达到25%。但硅太阳能电池和其他高性能的太阳能材料，都要依赖必须在高温中用昂贵的制造设备生成的半导体。钙钛矿则不然。迄今，用于太阳能电池的钙钛矿处理工艺非常简单：在溶液中混合廉价的原始化合物，然后放到平面上干燥即可。出乎意料的是，采取这一工艺的钙钛矿具有很高的结晶品质，竟有两个小组用它制成了结晶要求近乎完美的激光器。
有关钙钛矿太阳能电池的最好消息，也许是它可以直接叠置到硅太阳能电池板上，和常规硅太阳能电池融汇一体。钙钛矿善于吸收阳光中蓝绿相间的高能光子，而硅更擅长抓取低能的红色和红外光子，两者结合的混合型效率可望高达30%。
睡眠的核心功能是清洗大脑
我们为什么要睡眠？生物学面临的问题没有比它更关乎基本原理的。这一年，神经科学家朝解答难题迈出了举足轻重的一步。
大部分研究人员都承认，睡眠可以达到很多目的，例如加强免疫系统和巩固记忆。但是，他们长期以来一直在探寻休眠物种所共有的“核心”功能。科学家通过追踪穿越入睡小鼠大脑的带色染剂，直观地探明了睡眠的基本目的：清洗大脑。他们发现小鼠处于酣睡状态时，穿越其大脑的交通网络会扩张60%，由此增加脑脊髓液的流量。波涛般涌动的髓液，将冲洗掉β淀粉样蛋白等代谢排泄物；那些淀粉样蛋白原本能让神经元平添斑块，而且同老年痴呆症有关。
在这项发现披露之前，研究人员认为大脑处理细胞垃圾的唯一途径，是让它们经分解后在细胞内重新循环。如果未来的研究发现众多其他物种也会经历这一大脑“家务料理”，那就表明睡眠的核心功能的确是清洗。
你的微生物，你的健康
承载着300万个不同基因的100万亿个细胞――这就是寄宿在你体内的微生物。它们不只是匆匆过客，如果动物研究得到印证的话，那么这些看不见的“芸芸众生”还可从深层次上影响人体对周围环境、疾病和医学治疗的反应。2013年，研究人员开始精确锁定微生物组促进健康和引起疾病的特异方式。
2008年，中国很多婴儿因食用被三聚氰胺污染的配方乳粉而得肾结石（三聚氰胺是为增加配方表观蛋白质含量而非法使用的塑料添加剂）。2012年，研究人员发现“罪魁祸首”可能是一种杆菌。研究表明：接触过三聚氰胺的小鼠在给予抗生素治疗时患肾结石的较少。原因在于小鼠经过治疗后体内缺少克雷伯氏菌，正是这种杆菌造成了三聚氰胺在肾内的积聚。
当研究人员加大专食黏液的肠道细菌在小鼠内脏的剂量时，即使饮食中脂肪含量偏高，它们的体重也会减轻而且胰岛素控制状况趋于良好。无论肥胖小鼠、大胖子还是2型糖尿病患者，这些细菌在体内的含量一般都会减少。同样的细菌似乎还会在伴随胃旁路手术的减肥方面发挥作用。
针对更多顽症的疫苗设计
结构生物学就是从接近原子的水平去研究构成活的有机物的分子，研究人员一直希望借助它能设计效力更强的疫苗。2013年，他们终于找到了令人信服的证据。
呼吸道合胞病毒（RSV）每年将数百万患肺炎和其他肺病的儿童送进医院，疫苗研发却始终步履艰难。严重的RSV疾病，每年在全世界造成16万名儿童丧生。对高风险的儿童来说，市售的帕利珠单抗虽能将送医院的风险降低一半，但必须反复使用，每剂量售价近1千美元，远不是多数病家所能承担的。
最近，效率相当于帕利珠单抗10到100倍的抗体被分离成功。美国过敏和传染病研究所（NIAID）的研究团队报告称：它已完成对其中之一的结晶。抗体可约束病毒表面F蛋白，而该蛋白是病毒在传染过程中同细胞融合的。研究人员利用x射线衍射技术对结合抗体的结晶结构作了鉴定，测绘出它附着于F蛋白的精确部位。
运用结构分析的成果，NIAID设计出充当免疫原的RSV F蛋白（疫苗的主要成分）――F蛋白好比揭开匣盒即行跳起的玩偶――蛋白对高效力抗体的生成起到了刺激作用。它在一夜间成为RSV疫苗研发中的头号“黑马”。目前尽管尚未涉及人类，但NIAID希望其产品可在18个月内投入试验。
资料来源Science
责任编辑 则 鸣
