十年前,黄禹锡正值研究事业的顶峰,却不料生命伦理行为中的造假和欺诈使得他的职业脱离原有的轨道。这个科学的弃儿能否自我救赎?

说明: http://www.nature.com/polopoly_fs/7.14948.1389721698!/image/Hwang1.jpg_gen/derivatives/landscape_630/Hwang1.jpg

Snuppy,世界上第一只克隆狗(左图),是黄禹锡的实验成果之一。如今(右图)黄禹锡在靠近韩国首尔的一家研究所定期研制克隆动物

  韩国Sooam生物技术研究基金会位于首尔西南郊古罗区的一个林木茂密的山坡上。这个冬日寂静又寒冷,灰白的外表掩饰了山里各种活动的嘈杂,还有其中斯巴达式的生活。
  一扇门将休息室和充斥着各种狗类嘈杂的走廊隔开。走廊的左侧,藏獒和澳大利亚牧羊幼犬正在嬉闹。一只约克郡犬用它的后腿前后舞蹈般蹦来跳去。一只成年混种狗因为母子分离而焦灼嚎叫,只有在两只她的比格猎犬小仔在身边的时候才会安静下来。她不知道自己只是代孕母亲,也不知道这些幼崽是非同寻常的克隆狗,他们是专门特制的,患有阿尔兹海默氏症。
  走廊的右侧有一扇墙面大小的窗户,面朝一间手术室。手术室里,黄禹锡身穿蓝色外科工作服,戴着帽子和口罩,正在帮助一只母狗分娩。他通过麦克风耳机与来访者打招呼,并解释临时出现了突发情况:一只狗宝宝被卡在母体的宫颈处。他在宫颈处切开一个小口,小心翼翼地探测母狗的子宫,直到那只白胖的宝宝出来。黄禹锡将狗宝宝擦拭干净,抱着它靠近耳边听它呼吸的声音。再给这只还站立不稳的狗宝宝稍事按摩,让其慢慢恢复知觉,接着他又继续去接生最后一只狗宝宝。几分钟后,他宣布:“三只克隆狗都获救了。”言语之间,洋溢着自豪之情。
  八年前,几乎没有人能想象看到这样的场景。黄禹锡,世界知名克隆界专家,因为两篇涉及从克隆的人类胚胎中分离干细胞的论文造假,从科学研究辉煌成就的顶峰跌落谷底。黄收集人类的卵子用于个人实验,被指道德沦丧,同时他的论文也被发现含有编造数据。论文最终被撤销。这是史上报道最广泛,人人皆知的令人发指的科学造假案例之一。2006年1月,时任首尔国立大学校长郑云灿将此事件定性为“是整个科学界乃至全国一个无法洗刷的污点”。
  如果这个污点无法洗清,或许它会被无数动物们的爪蹄踏出人们的记忆。得力于来自铁杆粉丝的私人集资,黄禹锡于2006年7月成立了Sooam生物科技研究基金会。他迄今已经克隆出上百只各类动物,如狗、牛、猪和郊狼。他的目标包括研制药物、治疗糖尿病和阿尔兹海默综合症、生产可用于移植的器官、挽救濒危物种,以及抚慰那些失去宠物的主人们。他在知名的必威体育备用地址 上发表了海量的文章,在韩国内外拥有无数合作者,在政府机构获得越来越多的机构支持。人们很难将这此与2005年韩国媒体公开的黄的照片比对。当时由于受到众多非议,照片上的他躺在病床上,满脸胡须,精神饱受煎熬。
  今天,黄禹锡早已淡化了当年的伪造行为。他仍然有一大批拥趸,其中大多数来自韩国。与科学界舆论相反,他坚持认为,是他首次提取了克隆人类胚胎的干细胞。对此他甚至成功获得了合法的认可。
  去年12月,他邀请记者参观基金会的设施,并实地见证他接生克隆动物幼崽,但是他拒绝对此发表任何言论。在邮件中他表示,或许,“要等二三十年后再说。”

为国家克隆

  最初受训成为一名兽医的黄禹锡,在上世纪90年代末期因为克隆动物在韩国声名鹊起。他邀请当时的总统金大中先生为第一只克隆的肉公牛命名,而且他承诺未来韩国农业会以克隆牛为发展重点。
  他在韩国的知名度不断飙升,到2004年《科学》杂志刊发了他的论文,文中他宣称成功地从克隆的人类胚胎中提取出胚胎干细胞,这一技术在当时有好几个研究小组都在尝试,由此他赢得了国际声誉。黄的成功似乎源源不断地提供了与细胞供体基因匹配的各种细胞。通过这种方法,有人称之为“治疗性克隆”,医生有望复原受损组织或器官,任何病人身上的细胞都有可能用于研究及药物筛选。2005年,他的研究小组发表了第二篇论文,文中描述了他们提取出另外11个干细胞系列,让人觉得干细胞提取将很快用于临床应用。
  然而即使他日益辉煌,各种破绽开始逐一显露。2004年5月,黄的一位研究生向《自然》杂志爆料,在第一篇论文涉及的实验中,她捐出了自己的卵子(见《自然》2004年第3期,429页)。由此引出争议:很多生物伦理学家们担心,在这种情况下,学生们可能会感觉到压力去忍受带有风险又让人不舒服的过程。
  黄否认此项指控,其后该研究生撤回了她的说法。但2005年11月,迫于各种证据,黄承认他先前的否认是谎言。两位研究生捐出了卵子,黄甚至开车载其中一学生去诊所获取卵子,之后该研究生返回实验室,克隆自己的干细胞。黄也向卵子捐出者支付了费用,这与2004年论文中的说法相矛盾。2005年1月取缔此做法的《韩国生命伦理法》生效后,他又对捐出者做出补偿。
  很快,黄所做成就的真相浮出水面。2006年1月,由首尔国立大学组成的调查委员会宣布,他的两篇关于人类克隆的论文都是伪造的。委员会调查发现,2004年论文中报道的干细胞NT-1并非通过克隆获得,而有可能是单性生殖的结果。单性生殖过程中,卵子不需要与精子结合就可以产生胚胎发育。2005年发表的论文中所谓的特异性克隆的11个干细胞系,其实是从生育医院获得的普通的胚胎干细胞系,但被重新贴上新的标签。两篇论文中证明克隆的照片和图表都是伪造的。调查报告称:“黄教授的研究小组并没有提取特异性干细胞系,他们所谓的创造也没有任何科学依据。”
  黄禹锡的克隆帝国瓦解了。2006年3月,他被首尔国立大学解聘。首尔检察院搜查了他的实验室,并展开缜密的调查。
  黄对实验室管理疏漏负责,但他坚持认为自己是被一论文合作者出卖。调查期间,一名合作者承认在黄不知情的情况下调换了干细胞,但黄也承认指使他的下属伪造数据。一系列的过失指向黄,他本人承认参与造假,但仍坚持认为研究成果是真实的。
  在韩国,伪造数据并不违法,但明知有假仍旧利用虚假文章获得研究经费就属于违法。首尔检察院指控黄诈骗、侵吞科研经费,以及违反生命伦理法,案件审理了三年。2009年,法庭撤除关于诈骗的指控,理由是涉及到的为研究投资的公司原本就没有指望从其投资中获利。但黄被判违反《国家生命伦理法》,以及侵吞科研经费的罪名。他被判入狱两年。刑期后来被减为18个月,仍在上诉期。首尔IPG律师事务所的合伙人西恩·海耶斯(Sean Hayes)表示,即使黄禹锡上诉失败,只要他在缓刑期间没有违法,也不用入狱服刑。

执着追求

  尽管他惹了官司,人们普遍认为他的职业生涯到此为止,但他的支持者依旧热情高涨,捐资350万美元成立了Sooam生物科技研究基金会,黄禹锡继续投入他的研究。当时首尔国立大学有约15名科学家在黄的研究小组中,到目前为止其中的一半仍然在其45名工作人员的名单中。该研究团队目前每天可以研制约300个牛和猪的胚胎,每个月接生约15只克隆幼崽。
  黄对克隆狗有着深入的兴趣。2005年他成功克隆出世界上第一只小狗,这一说法得到首尔国立大学调查的认可。从2006年起,Sooam已经克隆出400多只狗,大多数用作宠物。他的客户绝大多数来自美国,此项服务费用约达10万美元。Sooam已经开始向首尔的韩国国家警察厅提供犬只,希望克隆动物能够快速地熟悉嗅探犬的工作。去年,基金会为一位英国狗主人免费克隆一只狗,而它成为英国第一只克隆的狗。
  尽管Sooam可以克隆宠物,并降低价格、增加产量挣更多的钱,但这个非营利组织并不想仅仅成为一个克隆狗工厂。研究所的科学家黄仁诚同意聊聊Sooam的研究工作,他说:“对于我们获得研究经费的其他项目来说,这只是一个编外项目。”他没有提到黄禹锡。
  Sooam基金会目前利用克隆技术正在研制能够产生人类干扰素蛋白的牛,将牛奶用于多种人类疾病的治疗。他们也研制基因改变的猪,利用猪的器官作为人类移植器官。基金会里的研究者们还将引起老鼠患糖尿病症状的基因注入克隆猪和克隆狗体内,研究新型糖尿病。同样,黄仁诚表示,在Sooam一只携带阿尔兹海默氏症基因的转基因小猎犬会表现出该疾病的症状。研究者们已经将此猎犬克隆了18次,他们正在观望,这些狗是否也有该疾病的症状。
  基金会的目标远不止这些。2012年3月,中心开始和位于雅库茨克的俄罗斯东北联邦大学的北部应用生态研究所合作,他们联手尝试用永久冻土带中获得的古代猛犸象组织来克隆猛犸象。此项计划已经被宣传得沸沸扬扬,但黄仁诚承认成功的几率很小。他说:“成功的几率微乎其微。”
  Sooam还在不断拓展现有的物种。他们用狗的卵子和代孕狗克隆出了土狼,并希望能在此基础上克隆出非洲野狗,这是非洲最濒危食肉动物物种。
  在黄禹锡的指导下,研究所已经发表了40多篇关于克隆成果和克隆技术进展的论文。“他的研究小组正朝着自己长远的目标大踏步前进。”辛迪·田(Cindy Tian)说,她是康涅狄格大学克隆和生殖生物学的研究员。
  在同行评审的必威体育备用地址 中,黄禹锡的名字再次出现,这一信号说明他再一次获得认可。黄仁诚说,他见到的研究者往往会提及曾经的造假事件,“有些评审者在审核Sooam的论文稿时仍然表现出犹豫。”但总的说来,稿件得到和其他来稿一样的公平对待。为PloS ONE编辑了两篇黄禹锡论文的田表示,“他的设计合理,结论的论据充足。”她又补充道:“一个‘东山再起的造假者’不可能再用老伎俩。”再说,因为Sooam的工作有严格的审查制度,那里的研究者们一定会规范自己的行为。
  黄禹锡的聪明之举在于2013年3月与中国深圳华大基因研究院(BGI)建立合作关系以重新获得研究的合法性,BGI是目前世界上最大的基因测序机构,是科学出版的基地。双方计划修改决定基因表现的染色体,这个研究领域被称作表观遗传学。例如,分析克隆中的变异,以及变异会带来的影响,不同的狗的皮毛类型会成为此项工作的重要工具。
  BGI的联合创始人杨焕明表示,他非常欢迎黄禹锡的加入,之前他亲眼目睹了黄接生一窝克隆小狗。他说:“就个人而言,我很喜欢他(黄禹锡),他工作认真,对科学充满激情。”
  黄禹锡也从韩国政府那儿赢得了支持。据黄仁诚介绍,目前Sooam约一半的经费来自政府基金,其中包括过去三年从首尔的邻省京畿道获得的30亿韩元(合280万美元),用于两个牛克隆项目。2012年和2013年,农村发展局向干扰素项目和转基因动物模型用于治疗代谢性疾病的项目分别捐资1.9亿韩元和1.4亿韩元。
  然而,一些科学家们仍然对此忧心忡忡。德国明斯特的马克斯普朗克分子生物医药研究所的干细胞生物学家汉斯·肖勒(Hans Scholer)提出质疑:“如果你曾经编造数据,谁知道你真的不会再故伎重演?”看他们打出克隆猛犸象的空牌,首尔国立大学基因组医学研究所主任徐郑宣有种似曾相识的感觉,他说:“我担心这可能只是在作秀。”徐解释说,他并非反对黄禹锡争取基金研究动物克隆,但他坚决反对进行人类克隆的研究。用他的话说,黄“不知道干细胞研究的未来趋势。他还是应该坚持动物克隆技术的强项。”

展开调查

  尽管如此,黄禹锡依然打算回到人类治疗性克隆的研究中。但他有可能在走回头路。一种不相上下的技术,即2006年发现的人工多能干细胞,该技术从成体细胞中提取干细胞,克服了需要人类卵子的问题,避免了破坏胚胎组织的争议。去年有披露从一个克隆胚胎中最终提取了人类干细胞系,其效应远超黄在公开他备受质疑的论文时所受到的关注。
  2007年,韩国卫生部批准Sooam使用人类胚胎进行研究。然而,开始特殊的人类治疗性克隆的计划两次遭到了否决。黄仁诚说,他们没有得到任何对此的解释,但他认为,继续证明NT-1细胞系来自于真正的克隆,可以为将来项目获批铺平道路。
  黄禹锡在说服官员们相信NT-1的真实性方面煞费苦心。2012年,首尔法庭要求韩国疾病控制和预防中心注册该细胞系。中心一开始拒绝了这一要求,考虑到实验中用到的卵子获取方式缺乏伦理道德,因为他们向卵子捐赠者支付了费用。后来考虑到NT-1实验展开时,禁止此类做法的生命伦理法还未实施,中心在此问题上被迫退让。
  2011年,加拿大向Sooam颁发专利,批准NT-1为克隆细胞系。黄仁诚说,其他一些专利申请都没有下文,他认为有半打申请国家是“非常有象征意义”的国家。
  然而,要获得科学界对NT-1的承认难度很大。毕竟关于NT-1的那篇数据造假的论文已经被撤销。首尔国立大学的调查认为,该细胞系是单性生殖的结果,这一点得到了哈佛大学干细胞生物学家乔治·达利(George Daley)的证实。他观察了细胞系里成千上万个DNA,发现染色体的重组模式与老鼠的孤雌生殖体极其类似,用达利的话说“毫不含糊”。
  但2011年韩国国立忠北大学(清州)曾毅培的研究认为,NT-1的确来自真实的克隆。其分析依据是基因甲基化和表达的方式在该细胞系中与核供体细胞的相似性。
  马里兰州贝塞斯达,美国再生医学中心主任马亨德拉·拉奥(Mahendra Rao)说,前两种分析都有些模棱两可。他认为达利的数据更有说服力,但“还需要更多的评估”。
  否认NT-1出自真正的克隆最令人信服的证据可能还来自于黄禹锡自己的实验室。据研究小组组长刘勇俊回忆,2003年,当时研究员们在为论文做准备,好几个实验显示NT-1可能是孤雌生殖体。首尔检察院的报告指出,另一位研究者姜圣谨,曾是首尔国立大学教授、黄的右翼,他修改了实验结果。
  很多干细胞科学家认为黄禹锡错失良机,没有在论文里公开NT-1是孤雌生殖体。肖勒说:“他本可以将孤雌激活作为研究方向。”

峰回路转

  公众对黄禹锡褒贬不一。他的行为让很多病人觉得自己被出卖,尽管其中一些仍然支持他。苏珊·福伊特(Susan Fajt)在车祸中瘫痪,黄承诺能让她重新迈步;即使在学术造假事件被公开后,苏珊坚持相信黄。“我和他谈了四个小时。他双眼噙泪。我不认为他会误导谁。”2006年苏珊说了这番话,她与2010年去世。
  造假丑闻似乎并没有像人们所担心的那样对支持全球干细胞的研究产生致命影响。韩国一些人甚至认为事件的发生推动了整个国家对干细胞研究的资金投入。首尔国立大学医院干细胞科学家金孝洙说:“事件的发生还是有好处的。它唤起了政府和普通老百姓对此项研究的关注和兴趣。”
  韩国目前对干细胞治疗的核准数超过世界上其他任何国家。治疗之一是将脐带中提取的干细胞用于治疗骨关节炎,这一疗法2012年获批,并由首尔的Medipost生物科技公司研制。该公司美国分公司的董事长安东尼奥·李(Antonio Lee)指出,丑闻事件曝光后,公司招募不到参与的患者,“但与此同时,事件在一般的公众中引起了人们对干细胞潜在未来的关注。”
  德国海德堡欧洲分子生物学组织科学出版物的负责人贝恩德·普尔弗(Bernd Pulverer)认为,总而言之,事件并没有磨灭公众的信任度,尽管它的确显现出了一些重要问题,就是为什么舞弊能被掩盖那么长时间。他说:“一个明显的问题是研究的焦点及大量研究经费落入个人腰包的危害。从某种程度上说,黄博士如果失败的话风险太大,这点毋庸置疑。”就整体的研究领域,他补充道:“我不敢肯定是否有根本的变化。”
  而黄禹锡,曾经是媒体的掌上明珠,如今一切却都翻天覆地。在Sooam清冷的餐厅,他穿了一件厚厚的夹克在就餐,和几个同事轻声地聊着。他会和记者打招呼、握手,但他不愿意发表任何言论。他很快被人们围上,大家更乐于让他谈谈对未来的想法而对他的失足只字不提。吃完中饭,他悄然离开,回到那些狗儿们身边,那里还有他自我救赎的希望。

资料来源Nature

责任编辑 彦 隐