过去500年来，每个世纪平均都有三次严重的流感大流行，最近的一次大流行是在2009年。尽管在公共卫生和疫苗生产技术上投入了很多资金，但是在这次大流行中流感疫苗的可获取量却远远不足。大流行爆发后6个月，有5.34亿剂量的疫苗可用，一年后，这个数目增长到13亿――分别只够全世界人口的8%和25%使用。我们是幸运的，因为2009年的流感大流行结果还算是比较轻微的，只需要注射一次疫苗就足以保护大多数人，而这并非严重的流感大流行中的通常情况。
疫苗生产的局限性
目前，几个因素限制了流行性疫苗的及时供应，但这些因素是根本性的。一个因素是季节性和流行性流感疫苗是在同样的设备上用相似的技术生产的，使用的方法几乎完全依赖于含胚鸡蛋。这些季节性疫苗设备的现有生产水平并不能迅速增加，而且需要花费好几年才能引进新的设备上线，这意味着疫苗生产不能足够快地扩大规模，跟不上流行病毒在检测出来的几日或几周内就流行全球的速度。
即使疫苗生产转向流行性疫苗，也要花费3到4个月的时间才能获得第一批剂量的疫苗――而在这段时间内，流行病的爆发可能已经在一些大陆达到了峰值。
季节性流感疫苗的生产能力与年需求量紧密匹配；保持过量的生产能力闲置是不可持续的。过去10年来，季节性疫苗的年产量已经翻了一倍，达到大约4.5亿剂量，在大流行中能猛增到8.5亿剂量的总潜在生产能力。然而，正如2009年的大流行中所显示的，这个数量还不足以提供短时间内可用疫苗所需要的几十亿的剂量。
从积极的方面来看，最近在流感疫苗研究方面的一些有希望的进展能够解决前面所说的其中几个问题。然而，还没有一个研究处于临床试验的后期阶段。
如果我们在未来几年将面临另一场流感大流行，疫苗反应的范围很可能将和2009年类似。但是，有一个主要的不同：过去几年来，全球的流行性疫苗生产能力有很大一部分已经被一些国家提前预订了。这将保证他们在大流行爆发的最初6到8个月这个关键时期能获得宝贵的疫苗供应。
展望未来五年
随着各国继续提前预订流行性疫苗供应，越来越有可能出现的情况是，在任何大流行的最初几个月有限的可获得疫苗在未来几年将几乎销售殆尽。一些公司可能会保留生产能力以应对任何疫苗生产和疫苗制剂中的不确定性。一些公司可能决定按照世界卫生组织《流感大流行防范框架协议》的要求，将他们流行性疫苗产量的至多10%分配给世界卫生组织，来换取用于疫苗生产的大流行毒株。但是这些剂量将消失在发展中国家面临的巨大的疫苗供应缺口中。
至于生产方面，未来几年看不到有大的变化。确实，一些最近引入的疫苗，其生产使用的是细胞培养和重组技术。但是大多数生产点使用的仍然是鸡蛋――所以，在不久的将来，这些更新的生产方法对全球疫苗供应的影响可能很有限。
疫苗生产能力是由需求驱动的：前面提到的产能增加主要来自发达国家的疫苗覆盖率的改善。我们来透视一下，超过3/4的全球各地生产的年度季节性流感疫苗剂量都是被北美和欧洲的12个国家所消耗的，而剩下的1/4则大部分流向了日本和澳大利亚。相比之下，发展中国家未来几年对季节性流感疫苗的需求依然微不足道。在这些国家，大部分的免疫努力将继续聚焦于世界卫生组织免疫扩展计划所覆盖的那些疾病。在世界卫生组织等机构的帮助下，几个试点的疫苗生产厂可能会在亚洲上线，但是没有可持续的季节性疫苗的需求，发展中国家大规模的流感疫苗生产将仍然维持不下去。
由于这些原因，全球的季节性流感疫苗产能不可能增加到规划的2015年17.5亿剂量，这个数据是《流感大流行防范框架协议》中预测的。更有可能的是最大的年产能将停留在比2014年5.5亿剂量的季节性需求多出4亿剂量左右。
扩张流感大流行期间有限的季节性疫苗产能的一种方法是添加一个经过验证的安全的抗原节约佐剂，这能使疫苗产量增长12倍。流感疫苗的生产商将很可能寻求生产另一家公司研发的佐剂的许可权，购买和储存合适的佐剂，或是他们自己研发，这将是一项耗资甚巨且长期的事业。
目前正在进行其他研发计划来改善疫苗生产速度。利用合成生物学技术，可能缩短制备关键的疫苗候选种子所需的时间，从使用传统方法所需的4到6周缩短到不到一周。2013年，H7N9爆发时的候选疫苗毒株很快就制备好了，第一次使用了这样的新技术。新的测试已开发出来，能加快疫苗批次的投放，疫苗制剂和交付所需的时间减少了一个月。
长远的改变
即使疫苗产能以一个适中的速度增长，疫苗第一批剂量交付使用所需的时间逐渐减少，全世界的大多数人口――尤其是那些发达国家之外的人口――在未来的大流行中将和过去一样易受感染。
对于现状改变的最好希望来自于革命性的流感疫苗生产技术的引进。理想的情况是，低于产能地运行这些技术是可持续的，同时具有面对大流行时快速增加产量的可能性。这样的技术，如果也能提供规模经济，则能帮助推动将季节性流感疫苗可持续地引入到发展中国家，这能反过来增加对疫苗的需求，从而增加对产能的需求。然而，目前，全球的公共卫生研究团体似乎对这种可能性关注甚少甚至毫不关心。
新技术似乎具有包括自我扩增RNA疫苗在内的最大潜能，以及潜能稍小一些的植物衍生疫苗和基于血凝素的细菌表达系统。已有好几家公司投资RNA疫苗；如果这个平台和RNA疫苗证明是稳定的，而且来自临床前试验的令人鼓舞的结果在人类中被证实，那么这项技术能被用于提供对大流行的几乎立即的疫苗反应。
另一种大流行预防的潜在办法是研发一种通用流感疫苗，既可用于大流行前，也可用于以足够的速度和数量在大流行期间生产。以上任何一种方法都将代表大流行防备的一种突破；朝着这些目标的研究将改进过渡期间的季节性疫苗。但是使用一种疫苗覆盖A型流感的所有亚类型，并且以一种在大流行期间产量猛增的方式生产，这一目标的实现似乎至少也要几十年之后。
如果快速生产流行性疫苗的产能提高了，则提高全世界包括发展中国家对季节性流感疫苗剂量的需求将变得很重要。季节性疫苗在所有气候区都有很重要的健康影响；随着可持续的经济增长，更多的国家将能承受季节性疫苗。这样的需求增长如果是可持续的，则将带来发展中国家更多产能的产生，从而带来全球产能的增加。
现有的流感疫苗生产技术的局限性是流行性疫苗供应中不可逾越鸿沟的根本原因。解决这些局限性将帮助产生一种可承受的合理的流行性疫苗供应，也会为在发展中国家引入季节性疫苗铺平道路。一些最近开发的疫苗生产技术有潜力解决流行性疫苗的困境；它们甚至对于其他传染性疾病也有更广阔的应用。不幸的是，全球的公共卫生当局至今没能成功拉到实现流感疫苗前景中的这些变化所需的战略投资。可见的潮流似乎是维持目前的做法，尽管2009年流感大流行已经证明了其不足。
各国和全球的公共卫生当局需要改变思维，拥抱这些新进展。这样做，他们才能开创流感大流行预防的一个新时代。
资料来源 Nature
责任编辑 彦 隐