研究人员目前越发地感到，他们先前可能低估了肿瘤最古老且被人们认知的复杂性――肿瘤的异质性――这可能有助于解释标靶治疗为何会有成功，也有失败的案例发生。
肿瘤的异质性
研究人员发现，肿瘤通常会表现出新的复杂性的狡猾特征，正如他们不断找到解决这类问题的新方法一样。最近，研究人员发明了新一代的“标靶治疗”方法，旨在向癌细胞内特定缺陷分子施以靶向，同不甚精准的传统药物化疗法相比，新一代标靶疗法更显效力且毒性小。然而，研究人员目前越发地感到，他们先前可能低估了肿瘤最古老且被人们认知的复杂性――肿瘤的异质性――这可能有助于解释标靶治疗为何会有成功，也有失败案例的发生。对此，研究人员称，在今后的研究策略上尚需扩展更广泛的复查工作。
尽管乳腺癌、肺癌、结肠-直肠癌和前列腺癌的发病率较普遍，但实际上，肿瘤在任何人体器官中都有可能生长。研究人员很早就知道处在这些宏观特征下存在着两种类型的微观异质性：患间异质性(如不同类型的乳腺癌)和单独个体癌症的患内异质性，包括原发性肿瘤内的异质性；原发性肿瘤与转移性肿瘤之间，以及转移性肿瘤内的异质性。通过所谓的“标靶疗法”，我们既有过成功的喜悦，也有过失败的教训。对此，我们越发地意识到，在关注单独个体患内异质性这个老问题上，我们有了紧迫感：能否通过攻击数量有限的分子靶点达到治疗复杂肿瘤的目的(打通路径)，单独个体患内异质性会否对此方法产生严重限制作用？
按现行理论显示，当单个细胞的一组基因突变时，就会导致细胞失控分裂，且通常会扩散到身体的其他部位。癌细胞随后逐渐“演化”，会对选择性压力产生应答，包括受肿瘤微环境多样性的影响，甚至来自治疗的影响。患内异质性会在肿瘤细胞以不同方式演化中得以发生。
患内异质性呈现有树干与分枝的结构特征，树干代表了原始恶性肿瘤细胞类型，分枝则代表着演化中的亚种群，会随基因突变、基因表达谱、蛋白质表达谱，或肿瘤微环境场景的变化而改变。伴随着树干的深入演变，原始肿瘤的差异性会越变越大。分枝结构的范围和复杂性则体现在个体病人的异质性上。
抑制驱动突变
标靶疗法的希望在于，一个复杂肿瘤内的所有细胞将取决于树干中特定基因突变的演变，不论肿瘤如何演变，在所有分枝中的那些突变程度至关重要。这即是所谓的“驱动”突变。抑制掉任何一个驱动都能阻止肿瘤的生长。树干可能会因病人而异，但下游分枝变化并不重要。
从分子生物学演化进程中，我们对这些树干的理解有所深入，并了解到它们在患者间是如何变化的。乳腺癌患者现在至少可以被分成10个亚群。标靶治疗能显著提高Her2阳性和雌激素受体阳性乳腺癌的治疗效果。特别引人注目的是，伊马替尼药物能对白血病和胃肠道间质肿瘤起到持久的缓解作用。
不幸的是，在这些成功案例中也有例外。大多数标靶疗法在投入了高成本费用后，收获的却只是短暂的效果。维罗非尼，一种激酶强抑制剂，是专门以癌细胞中的BRAFV600突变为作用靶点而研制的，尽管能延长患者的生命长达数月，但每位患者的年临床花销却高达10万～30万美元。这又将我们带回到了那些分枝理念上。通过选择压力治疗，“过客”突变会否演变成驱动突变？耐药变异会限制治疗效果吗？或许可以阻止向受体绑定治疗，激活替代的旁路通道，要么上调受体的下游通道?
概括来说，如果患内异质性在单独靶向治疗中产生的是短期应答，这是否意味着我们并未真正把握住疾患控制，而是要更多地做好二次、或三次标靶治疗?
就在众说纷纭、莫衷一是之际，最新的试验则令人深思。肿瘤测序采样显示，在分枝上出现了令人惊讶的遗传、转录和蛋白质组多样性的现象，进而让人有些不知所措，究竟哪些是驱动突变细胞，哪些又在履行促癌功能呢，或支持治疗性抗拒，包括新的单细胞分析技术也显示有类似的结果。这两种技术均显示，在原发肿瘤和转移部位之间，以及原发肿瘤中存在着显著的异质性。
“液体组织活检”
对于基础科学、临床实践与转化医学而言，将会带来一个衔接问题，因此需要做更多的基础性研究。因为我们对个体患内异质性的认识还很有限。另一个基础科学问题是癌症干细胞假说的相关性，该理论认为，对关键肿瘤子集起始细胞实施特定的靶向治疗是解决持续应答的关键。
转化医学研究策略也必须进行反思。尽管有不尽如人意的地方，但我们或许更应关注向肿瘤供料血管的靶向，而非异质性的肿瘤。当接触到异构抗原信号后，有些免疫疗法会更有效果；增加或调整病人的免疫应答会否有助于克服异质性，我们尚须做更深入的探究，尤其是靶向治疗的生物学特征。针对Her2阳性乳腺癌的曲妥单抗用药问题，在与化疗一并使用后，发现会对肿瘤产生显著缓解作用，即使肿瘤呈现高度多样性表现也是如此。
除Her2阳性细胞外，化疗是否能对所有肿瘤细胞都有效，还是有其他一些生物过程在起作用，或是标靶治疗通常需要与传统的化疗相结合呢？目前，人们开始对所谓的“液体活检”的兴趣与日俱增，即监测血液中循环的肿瘤细胞和游离肿瘤DNA。尽管现行技术在不断地进步，但异质性的复杂程度仍需做进一步的探究。
再有就是临床意义。也许与标靶疗法结合可以克服异质性。然而，任何药物都有可能出现脱靶效应，因此，毒副反应可能会限制这种方法的延展，另外成本考量也是一个方面。从原发性肿瘤上采取一次性活组织检查是否就能完成有效诊断？或者我们还要做多个病理切片，包括转移部位？利用成像或其他诊断技术可否揭示出异质性的特征？
上述一些问题的讨论皆因对个体患内异质性的关注而引发。今年秋天，斯坦福大学癌症研究中心将召开一个国际研讨会，内容涉及个体患内异质性及其相关议题。由于还存在着某些不确定性因素，一些主要的癌症研究和治疗中心应提供足够的评估数据，用以评估个体患内异质性的优先研究领域、临床试验设计和为病人提供选择治疗所产生的影响。
资料来源The Scientist
责任编辑 则 鸣