全球每年有大约140万癌症新增病例与82万死亡癌症病例是由于选择性端粒酶延长（ALT）机制所致。目前，科学家正在尝试通过关闭ALT途径来寻求癌症新疗法。
年龄是癌症最大的危险因素。随着世界人口的平均寿命不断增加，癌症的发生率预计将大幅上升。美国国立卫生研究院(NIH)和世界卫生组织(WHO)在2011年发布的一份关于世界卫生与全球人口老龄化的报告中提到，在2050年之前，年龄大于或等于65岁的人口将达到15亿；在2030年之前，每年新增的癌症病例预计将到达2 700万。毫无疑问，要减轻与全球人口老龄化相关疾病带来的影响，将需要发展一种全新的抗癌疗法来避免经济和人道主义灾难。
新型癌症疗法：ALT靶向治疗
就癌症而言，细胞永生是癌细胞区别于正常组织细胞的一个特点。每当一个正常的体细胞分裂时，染色体末端的DNA上一个叫做端粒的结构会变短。当端粒缩短太多，就会产生一个警报，此时，细胞永久停止分裂并进入衰老阶段或经历凋亡。因此端粒的缩短就形成了一个限制细胞寿命的生物机制，另一方面，癌细胞可以通过激活端粒维持机制（TMM）来达到永生。端粒维持机制，即联合端粒酶使用RNA模板或者联合选择性端粒酶延长机制（ALT）使用DNA模板来合成新的端粒DNA，从而抵消端粒的缩短。
TMM的存在，几乎是癌细胞普遍存在的特征，在试验中抑制这些机制可以使癌细胞衰老或死亡，所以TMMs可能是治疗癌症的有效靶点。的确，一些针对端粒酶的已知途径的靶向治疗正在临床开发的晚期阶段中。然而，目前还没有针对ALT的治疗方法，主要是因为我们对于这个过程了解得很少。
端粒酶诱导的端粒延长确确实实发生在健康组织和器官的干细胞中。不过相比于此，ALT并不是发生在正常人的出生后组织中――这就确保了有效且副作用最小的药物剂量的存在。如果按照保守估计，有百分之十的癌症采取了ALT策略来实现细胞永生，那么每年全球将大约有140万新增病例和82万死亡病例源于ALT导致的癌症。这包括了一些临床治疗上最有挑战性的癌症，比如小儿和成人的脑肿瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤和肺癌。显然，在新型癌症疗法发展中，ALT的靶向治疗是一个非常有吸引力的策略。
此外，对于任何癌症治疗，使用抑制端粒酶的策略对抗癌症是具有发展潜力的。一些体外研究报告显示，人类癌细胞系可以通过激活ALT来克服端粒酶损耗。比如，在小鼠体内抑制端粒酶的试验已经证明随着端粒在治疗中的缩短，可以导致肿瘤激活ALT途径。重要的是，一些人类肿瘤同时具有ALT和端粒酶活性，尽管不一定同时存在于同一种细胞中。因此，关于端粒酶依赖性的癌症治疗将会给肿瘤引入选择性压力，从而激活ALT途径或优选已经具备ALT活性的肿瘤细胞的理论似乎是合理的，这就提示了发展ALT针对性治疗在TMMs的靶向抗肿瘤方法成功中的必要性。
生物标记物：端粒C环结构
端粒是由交织在一组端粒蛋白复合体周围的重复六碱基DNA序列(5’-TTAGGG-3’)组成的。这些结构在每个染色体的末端形成一个保护帽。因为所有的端粒都包含相同的重复的DNA序列，通过同源重组，新生的端粒DNA可以通过复制另一个包含端粒序列的分子生成。
ALT癌细胞的特点之一，就是它们含有大量从染色体分离出来的重复的端粒DNA。这些染色体外的序列可以是线形的也可以是圆形的，可以作为ALT调节端粒延长的模板。该模板还可以是另一个端粒，比如姐妹染色单体的末端，或者甚至可以是同一个端粒依照它自身不断的循环。
ALT的激活与损失重要的染色体重构端粒蛋白有关，可能允许了DNA损耗反应和同源重组机制去启动ALT活性。ALT的激活也伴随着一组端粒核蛋白的异常，以及在减数分裂中涉及的重组途径。
ALT和与ALT相似的进化机制从酵母到蠕虫，甚至人类似乎是保守的。事实上，有些酵母菌菌株在末端含有线性基因线粒体和端粒相似重复序列。这些线粒体基因组通过一种重组机制，与在人类细胞中发现的使用ALT的机制类似，来维护他们的端粒。这就带来了一个有趣的可能性，即ALT的进化是必要的，从而在线性基因组从循环模式转变之后，和以端粒酶的出现作为端粒维持机制之前，以维护线性基因组的稳定性。
有关小鼠的研究表明，重组调节的ALT机制是在胚胎发育早期观察到的端粒延长背后的主要驱动力。ALT介导的端粒延长可能也在将小鼠体细胞重编程为受诱导的多能干细胞，以及通过体细胞核转移来产生胚胎干细胞的过程中发挥作用。所以激活了ALT机制的癌症可能会利用一个关键的生物现象达到永生或造成伤害。因此，更好的理解ALT通路的机制不仅有助于开发更有效的癌症治疗方法，还可以更好的掌握基因组生物进化的过程。
然而，ALT靶向疗法的发展非常具有挑战性。不同于端粒酶通路，ALT相关机制没有已知的特定的酶活性，到目前为止，所有在ALT通路中起关键作用的已知的酶也是正常细胞通路所必须的。对端粒相关表型的检测，经常可以推测出ALT活性的存在，比如，长的异构的端粒长度分布，或者ALT相关的急性骨髓性白血病细胞核（APB），提示了在普遍存在的核蛋白组成的复合体中有异常存在的端粒（详见The Scientist 2014年4月的文章“Going Long”）。这些标记可能并不完全令人满意，因为有时会产生不准确的结果，并且不适用于高通量应用程序和临床实验室。
在ALT靶向的癌症治疗和诊断的发展中，一个至关重要的飞跃是第一个ALT特异性分子――端粒的C环结构的发现(Nat Biotechnol,27:1181-85,2009)。C环结构是一种由端粒产生的不同寻常的环状DNA分子。在癌细胞中，C环结构的水平精确地反应了ALT活性的水平，这个生物标记物可以在ALT活性阳性的骨肿瘤患者的血液中被发现。C环结构分析与APB分析的发展有望在不久的将来，可以实现通过高强度高通量的筛查来搜索在ALT途径中的调节因素，这将会大大加快这个领域的发展速度。
进一步的研究无疑将更完全地理解这个现象的机理并促进建立一个针对ALT的癌症靶向治疗方法――控制ALT，不仅可以减轻患者的痛苦，同时还可以降低癌症对社会所带来的负担。
资料来源The Scientist
责任编辑 则 鸣
――――――――
本文作者：哈里多·席尔瓦（Haroldo Silva），肿瘤研究小组――oncoSENS首席科学家；大卫·哈沃森（David Halvorsen），抗衰老研究人员；杰里米·汉森（Jeremy D. Henson），澳大利亚新南威尔士大学威尔士亲王医学院肿瘤细胞永生小组负责人。汉森在澳大利亚悉尼儿童医学研究所工作时发现了C环标记物并进行了分析。