作者近照
Nature杂志近必威体育备用地址 发了一组大肠癌专题文章，分别论述了结/直肠癌（俗称称大肠癌）的发病趋势、预防、筛查、药物研究进展及与微生物组关系等内容。现就大肠癌的发病率、筛查和转化医学研究等方面进展综述如下。
一、大肠癌发病率的变化
自1991年以来，美国癌症总死亡率正在呈逐年下降趋势（下降了20%）。其中下降最多的是肺癌、大肠癌、乳腺癌和前列腺癌（这4种癌症占总癌症死亡的近一半）。大肠癌是美国男性和女性中排位第3的常见癌症和死亡原因。2015年，美国癌症协会（ACS）预期有13.27万人被诊断为大肠癌，4.97万人死于该病。在亚洲，韩国2010年共发大肠癌11.7365万例，排位恶性肿瘤发病率第3，总死亡数7701例，排位恶性肿瘤死亡率第4，产生的直接经济成本2010年为2 210（百万美元）。
我国的大肠癌发病率居世界中等偏下水平。但近年来上升趋势明显，尤其在大中城市发病率上升更为明显。2008年，我国的大肠癌发病率为31.39/10万，在所有恶性肿瘤中位于肺癌、胃癌之后居第三，其中结肠癌发病增多，直肠癌发病稳定。总体治疗效果仍未尽人意，5年生存率在60%左右徘徊。在上海、广州等东南沿海城市，大肠癌的发病率已跃居第二。
二、大肠癌筛查的价值
癌症筛查的目的，是通过对一般人群进行常规检查，以期在无症状阶段早期发现或在可治疗阶段早期干预，降低癌症的死亡危险和死亡率。筛查对象分为普通人群和高危人群。普通人群包括大便潜血（gFOBTs法和FITs法）、粪便脱落DNA筛查；癌症和进展期损害筛查，包括内镜、放射学筛查，如软乙状结肠镜、CT扫描及虚拟结肠镜等。高危人群包括腺瘤性息肉史、大肠癌根治性切除术后、一级亲属患大肠癌或大肠腺癌家族史、持续炎性肠病、已知或怀疑存在遗传性综合征，如林奇综合征或家族性腺瘤性息肉病。
筛查不仅有利于降低大肠癌的发病率，同样可以降低其死亡率。美国在2001年~2010年间，大肠癌总发病率以每年3%的速度下降。筛查在其中的贡献率超过50%――结肠镜筛查从2000年的19%上升至2010年的55%。
我国的大肠癌筛查从20世纪80年代开始，著名肿瘤专家郑树教授等在当时发病率较高的浙江嘉善县和海宁县，进行了以普通人群结合高危因素对比FOBT序贯筛查方案的随机对照研究。结果显示，单次筛查可以使大肠癌8年累积死亡率较对照组低14.7%，其中直肠癌低31.2%。2015年，广州市启动一项用时三年的大肠癌筛查项目，覆盖210万50~74岁社区居民：2015年对65~74岁人群筛查，2016~2017年对50~64岁人群进行筛查。筛查形式是问卷风险评估结合粪便潜血检测初筛。
在美国，由美国国立癌症研究所（NCI）支持开展的PLCO（前列腺、肺、大肠和卵巢癌症筛查）筛查项目，2012年被NCI评为“抗击癌症250年里程碑式进展”的惟一入选项目。结果显示，乙状结肠镜检查可有效降低55岁以上人群的结肠癌发生率和死亡率，其中个体结肠癌发生率降低了21%，死亡率降低了26%。
目前，结肠镜检查仍是发现和预防大肠癌的金标准。在德国、西班牙，结肠镜检查为首要筛查项目。但由于结肠镜检查的有创性和人群依从性差异等因素，大肠癌早期诊断率仍然偏低。而意大利、英国、荷兰和法国，则将粪便检测或隐血试验为首要筛查项目。如粪便检测阳性，而患者拒绝行结肠镜随访时，可行CTC检查（CT结肠成像技术，CT Colonography,CTC）和粪便DNA检测等新兴筛查手段，其临床试验正在进行中，结果值得期待。
大肠癌筛查在实践中往往会面临新的要求和挑战。比如，如何提高人群的顺应性、依从度和减少过度检查，从血液或粪便中找到前期或早期肿瘤标志物，提高初筛所获高危人群的特异性。这是目前的一个研究热点，专题文章也专门谈到了相关的进展。
三、转化医学与大肠癌防治
近年来，转化医学在大肠癌研究方面的成果颇丰：对结肠癌早期分子事件的理解和发现有助于选择有效的（外周血或粪便）肿瘤分子标志物，如外周血或粪便中的蛋白质、DNA或RNA等（专题文章提到的“液体活检”就属此类）；发掘结肠癌转移和复发的分子机制，有助于揭示其局部复发和特异性肝转移的分子靶点，为进一步干预提供研究方向；通过检测关键基因状态、建立肿瘤分子分型，为患者的预后，诸如化疗、靶向治疗的有效性作出判断。
值得一提的是，目前尚不明白为什么肿瘤对一些特定的药物敏感或耐受。对于靶向治疗，通过特定的基因状态可以对其预测，但对于传统的化疗药物，比如铂类，5-FU，则很难预测机体对其的反应。简单来讲，临床上的化疗分为标准化用药和个体化用药两种，前者是对不同的肿瘤患者实行一种标准化治疗，其中低于30%的患者有效，而大于70%的患者需要调整药物，但很多患者最后仍没有找到适合的治疗方案。
如何预测化疗药物的个体化敏感性，目前在临床上既是难点也是热点。概括来讲，个体化用药是根据不同患者的基因型来选择治疗药物的，也称个体化治疗方案。临床上曾尝试将患者手术或内镜切除的肿瘤组织（PDTT），移植到免疫缺陷裸鼠皮下形成移植瘤模型，然后观察多种药物的作用疗效。这种方法在保留原发肿瘤组织病理学特征的基础上，其蛋白分子表达等分子特征和原发肿瘤高度一致，继而进行药物筛选。
然而，当移植瘤生长在免疫缺陷的裸鼠体内，无法真实模拟人体在肿瘤负荷状态下的免疫状况等因素，加之效率和效益等原因，在临床并没有持续广泛开展。现在看来，当时对干细胞和肿瘤干细胞的详细概念仍然不十分明晰。因此，这一裸鼠“活试管”还有待进一步的深入研究。
四、类器官技术值得期待
本期专题介绍的类器官（Organoid）则比细胞系更近似人类肿瘤，为研究人员在现有方法之间提供了一个折中策略。利用癌症患者肿瘤组织衍生出的3D类器官，接近于复制原发肿瘤的一些关键特性，适用于大规模药物筛查以检测与药物敏感性相关的一些遗传改变，为采用个体化治疗方案的临床结局奠定了基础。
发表在5月7日Cell杂志的文章称，研究人员利用来自20名大肠癌患者的肿瘤组织培育出了22个类器官，随后对从这些培养物中分离的基因组DNA进行了测序。结果证实，这些培养物忠实地捕捉了原发肿瘤的基因组特征以及与大肠癌相关的许多基因组多样性。在进一步筛查83种实验药物及化疗药物反应后，这些类器官对测试药物显示出各种不同的敏感性。看来，类器官技术被用于预测患者对治疗的反应值得期待。
2014美国癌症研究学会（AACR）年会的主题是：利用肿瘤基础研究的突破来治愈癌症。这是美国癌症年会首次提出治愈肿瘤的口号，其口号正是基于肿瘤免疫治疗在临床上的非凡表现而被提出的。肿瘤免疫治疗方案可以广义地分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类，其中早期的过继免疫细胞疗法在恶性黑色素瘤取得了一定的效果，但对其他上皮细胞肿瘤效果不佳。
尽管过继免疫细胞疗法进入临床还有很长的路要走，但其具有高度的肿瘤抗原特异性。根据新近的一项研究显示，通过嵌合抗原受体（CAR）修饰T细胞可以清除B细胞淋巴瘤。因此，在个体化治疗理念的大背景下对过继免疫细胞疗法进行审视，这是转化医学富有前景的方向之一。
可以预见，个体化治疗是大肠癌防治的必然方向，尽管任重而道远。
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本文作者：马晋平教授，中山大学附属第一医院胃肠外科中心主任医师、硕士研究生导师。
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