布鲁斯·博伊特勒是得克萨斯州达拉斯得州大学西南医学中心宿主防御遗传学中心主任。他与朱尔斯·霍夫曼的研究共享了一半2011年诺贝尔生理学或医学奖，该奖项的另一半授予拉尔夫·斯坦曼。本篇中，布鲁斯与克里斯托夫·泰斯（Christoph Thaiss）畅谈了有关生物学的困惑和直觉。
克里斯托夫：您研究工作中的发现往往被认为是免疫学的第二次革命，即阐明了先天免疫机制，而第一次革命是适应性免疫。会不会有第三次革命？
布鲁斯：我倒希望有第三次、第四次甚至第五次革命。人们总是会高估他们已经了解的东西，实际上我们对于免疫系统的功能知之甚少。如果我们认为免疫系统是一台机器，那么我们很难知道它的所有部分。我们无法预测免疫反应的结果。我们不能自信地说谁会得谁不会得自身免疫疾病。而且我们也不知道谁会谁不会对疫苗产生反应。有太多东西有待我们去发现。
克里斯托夫：在您研究生涯中，医学上的主要挑战发生了什么样的变化？
布鲁斯：有意思的是，自上世纪70年代末期我还在上医学院以来，除了新出现的感染性疾病，最具挑战性的疾病，如癌症、糖尿病和阿尔茨海默病等，还没有真正发生改变。现在，一些条件很容易解决，但主要的问题依然存在。自身免疫可能是下一个研究阵地。自身免疫疾病病例的绝大部分来自复杂的遗传问题，也有环境的影响。对免疫系统来说，要保持对自身的耐受并时刻准备对周围产生反应是个艰巨的任务。对于免疫系统的功能我们有一些想法，我们也提出了如“中枢耐受”和“外围免疫耐受”等概念，这是免疫系统学会如何避免对自身攻击的两个阶段。但说到这些概念背后的机制，我们还是知之甚少。
克里斯托夫：什么使您在研究中决定使用随机突变筛查，也就是寻找“机会”？
布鲁斯：机会带来发现，而诱变是增强找到惊喜机会的方法。通常情况，异常的观察会产生科学的进步。一旦你理解了那些例外的情况，你就理解了整个全貌。我们使用小鼠基因的化学诱导的随机诱变来识别基因和它们的功能。一个基因突变会产生这一现象的另一种形式、表型或特征，这样我们可以通过了解这种形式来学习更多东西。有一次我看到一只没有眼睑的小鼠，它的眼睛上有一层膜。我觉得这个很有意思，眼睑的发展只需要一个单基因就可以。同样的，我所见过的最有意思的表型是在一只叫做Possum的小鼠身上。当Possum小鼠的颈后部被揪住，它会突然不动，进入一种恍惚状态，但我们从脑电图上可以看出它仍然存在意识。这种突变被认为是电压门控钠通道的单一类型中的缺陷：一种如此复杂行为表型的原因居然如此简单。而且，值得注意的是，这个通道甚至不在中枢神经系统。我觉得这个真的令人费解。突变让你思考生物过程的工作原理。
另一件关于诱变我喜欢的是它的研究不存在假设。我想我们即使不做预测也能做好科学。如果你不用方程做假设，你也会消除偏见，因为我们倾向于喜欢自己的想法。如果你的研究从一个假设开始，而且你发现之前你是对的，接着你就无法真正的有什么惊喜。另外，如果你从一个表型开始，发现基因受损而产生了表型，那么你们会对自己的发现非常惊讶。
克里斯托夫·泰斯，以色列魏茨曼科学研究所博士生。从事宿主和微生物之间的相互作用,以及这些相互作用如何影响对人类常见疾病的易感性研究
克里斯托夫：这么说来，一个人该如何就一个有意思的科学问题产生灵感呢？
布鲁斯：并不存在严格的算法才能出现有趣的发现。以我的经验，科学家们主要靠灵感往前走。在我们的研究中，灵感带着我们设计了筛查。优选表型用于研究时，灵感帮助我们提出一些问题，比如：我们观察到的和以前看到的不一样吗？还有，它对现有理论一些重要方面会产生影响吗？
对于发现模拟人类疾病的表型我很激动。今天，发现产生表型的突变已经不是问题，而这以前一直是研究的瓶颈。现在，我们从看到一个表型到发现致病突变只要花上差不多一个小时。在我的实验室，我们常常一天可以解决两个表型。困难的部分是要去理解其中的机制，我们必须优化我们的实验，这样我们才尽可能地在现有资源下学习得更多。
克里斯托夫：如果没有技术限制，您的理想实验是什么？
布鲁斯：我发现了我们测序一个生物体的蛋白质编码基因的速度实在神奇。我实验室的研究团队目前每两周可以测序大约80个全外显子组，即基因组的蛋白质编码部分。我不确定未来我们是否需要改进。我觉得我们有足够的能力，所以在我自己的研究领域我并不苛求新的技术。但更广泛地说，从长远上看，我觉得医学上巨大的技术挑战可能会是药物的开发。我们可以想象，到时候我们知道了所有蛋白质的三维结构，有可能使我们算出能够不产生副作用就能阻止某些生物过程的结构。这是个巨大的障碍，但这一天会到来，那时候计算取代了我们现在做的筛查工作。
克里斯托夫：如果科学体系从头再建，您认为会怎么样？
布鲁斯：它有可能看起来和我们目前的差不多。经费从来不是一个单纯的精英投资，但实际上来说，我不觉得还有更公平的方法。在出版领域，我自己随便想想有一天可能会不需要同行评审的出版物。相反，每个人都可以在他们自己的网站上公开发表他们最好的作品。随着时间的推移，人们会知道谁是可靠的信息来源，会应用不同的排名方式。对于这种方法反对的很多，理由也很充分。有些人对前景表示恐惧，没有同行评审，劣质的工作会越来越多。但我考虑的模式多少和评价艺术家的方式差不多。谁来同行评价巴赫和他复杂的赋格曲？想想如果他们被拒我们会失去什么。
机构组织也非常重要。我们需要小团队中工作效率极高的人员，以及那些擅长组织管理工作的人员。协调努力的工作效率超过了人员分工的总和。
克里斯托夫：如果您不是免疫学家，您会做什么？
布鲁斯：我已经发现自然界存在无数美的享受。我是个业余摄影师，我拍摄鸟类的照片，我喜欢徒步旅行。如果我不是科学家，我也许会成为一名博物学家。
如果需要我选择科学的其他领域，我会从神经学开始，以及开展人类高级皮层功能障碍的研究，这些我现在仍然很有兴趣。上世纪80年代初期，我开始接触病人，那时候用于研究运动神经疾病的技术还不像现在这么先进。如今，了解大脑工作原理的机会要多得多。获得诺贝尔奖真的让我有机会拓宽自己的视野，有一天我可能又会回到神经科学的研究。
克里斯托夫：您喜欢什么样的学生？
布鲁斯：他们需要很强的语言能力，包括书面和口头交流能力。我发现长远来看，这种能力预示着他们将来在科学上的优异表现。这听起来有些奇怪，但这是这么多年来我无数次观察的结果。
资料来源Nature
责任编辑 彦 隐