数以百万计的微生物尚未被发现。有人能拿出终极解决方案吗？
斯拉瓦·爱普斯坦（Slava Epstein）是在莫斯科长大的，他的母亲每年都会带他去参观国民经济成就展，该展览展示了苏联生活的奇妙之处。展会涵盖多个主题――从工业矿车到乌兹别克酒――但是爱普斯坦，这个即将步入20世纪60年代的八九岁孩子，却只对其中一个主题感兴趣，那就是宇宙馆。太空热潮在这个城市日益高涨，展厅入口处，高耸的太空征服者纪念碑像太空探测器一样直插云宵。
爱普斯坦对茫茫太空比对宇宙馆里的东方号和联盟号火箭更感兴趣。他想要投身于天文学中。高中时，他报名参加了国立莫斯科大学的物理和数学课程。爱普斯坦的父母亲并不赞同他的职业愿望：因为他有一半的犹太血统，将会面临苏联政府对犹太人进行物理学研究严苛的限制，该领域被认为与国家安全相关。他不顾父母反对，但在参加了第一场讲座之后，教授邀请他去散步并确认了这个事实。“别干这一行，”教授告诫他，“你永远得不到什么。”
苏联或许一直都是宿命者的天堂，但爱普斯坦是个天生的乐观主义者。他说服自己科学中真正重要的是把各种想法关联起来的能力，至于研究什么倒无所谓，于是他选择了生物学。放下望远镜，他拿起了显微镜，前往北极圈附近的白海，去研究海岸线上的原生动物――这样的研究能确保最小化的国家干预。久而久之，他对更小、更原始的生命形式产生了浓厚的兴趣，那就是：细菌。
在20多亿年里，细菌是这颗星球上的唯一生命，如今许多方面仍然占主导地位。细菌估计数量――5 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000――比所有星星加起来还多。爱普斯坦还注意到用荧光染料将微生物染色后置于显微镜下观察，这些微生物看起来就像外太空中的星座一样。在很大程度上，对微生物宇宙的探索远比不上对真实宇宙的探索：准确说来就是生物有机体如何演化、复制、竞争以及沟通仍然是未解之谜。爱普斯坦最终发现，几乎所有的微生物学科都是建立在对极小一部分微生物的研究上，可能还不到1%，因为大部分细菌都无法在实验室条件下生长，而这是对微生物进行研究的主要手段。当他逐渐成长为一名科学家的时候，很多研究者都已打消了培养新品种的念头，而把大部分微生物都看作是“暗物质”――一个天文学中的专业词汇，用于描述一种构成宇宙主要部分的神秘物质。
微生物暗物质一直令爱普斯坦苦恼万分：如此数量庞大而原始的生命形式何以逃离了科学的基本分析？是否有可能设计出一种用于探索细菌宇宙的仪器，就像宇宙馆中用于探索太空的火箭一样？大约15年前，他开始相信这还是相当有可能的――这种仪器的设计很简单。如果这样一种设备运行起来，那它不仅能够帮助解决一个重大的科学谜团，还具有深远的现实意义。
细菌在自然界广泛存在，从地壳最深层到高层大气。这种广泛存在体现在它们千变万化的用途上，可以用来制造工业食品、配制香水、生产或清理燃料。人体中一半以上的细胞都是微生物，并且它们中大多数都是作为生物暗物质存在；研究它们的功能机制能够为人类长寿提供深刻见解。数十年来，微生物一直都是必备药品如化疗药物、血液稀释剂以及器官移植药物的主要来源。从仅仅1%的科学家有能力进行培养的细菌中，研究者几乎提取出了现代医学用到的所有种类的抗生素。
就在爱普斯坦准备仔细考虑如何才能获得这些生物暗物质时，对于新型抗生素的探索差不多正遇到瓶颈，这个时候为人们所熟知的病原体如葡萄球菌、结核菌和肠球菌都逐渐对已有的抗生素药物产生了抗性。一些研究者为大家敲响了警钟，他们表示新出现的“超级病菌”形成了前所未有的公共健康危机――我们可能会退回到前现代医学时代，那个时候连常见的感染都是致命的，简单的手术通常都因危及性命而不予考虑。多了解哪怕1%的微生物宇宙意味着什么呢？或许就能拯救数百万人的生命。
微生物学就像一场时间旅行
今年早些时候，我专程前往位于波士顿的东北大学拜访爱普斯坦，如今他是那里的教授。我在附近的街头找到了正抽着烟的爱普斯坦教授。爱普斯坦把抽烟看作是一种心甘情愿的恶习；他真正的爱好，据他自己说，是旅行和探戈。年届57岁的他，整个人拾掇得很整洁，蓬松的发型令人联想到过去和未来：既像个中世纪衣衫褴褛的农民，又像《刀锋战士》中的机器人。他有着19世纪冒险科学家的思维方式，是一个飘忽不定的智慧的多面手，他能够从有性生殖进化中的怪事一路侃侃而谈到他在埃塞俄比亚尔塔阿雷火山熔岩湖的旅行。
他说他的办公室曾经杂乱得像灾难现场，最近清扫归置过一遍，但仍然像个兼收并蓄的大杂烩。办公室里有本阿拉伯语语法书、一本《小王子》、一块楔形文字石碑、一支飞去来器、一盒苏联时期的无滤嘴papirosa香烟。还有一些由他自己拍摄和冲印的大照片：白浪滔滔的苏格兰海岸；夜幕下闪闪发光的高迪巴特略之家。“他会在最遥远的地方组织自己的研究，”爱普斯坦教授的一位朋友说，“我搞不明白他是怎么做到一边享受旅行一边做科研的。”
2004年，爱普斯坦从美国国家科学基金会获得了100万美元的拨款以便在委内瑞拉修建一座观测站，致力于海面下一英里处海沟内的微生物研究。他告诉我说：“我们发现的是新的纤毛虫纲生物，”是一种原生动物，“不是新种。不是新属。而是一个新的纲，这是半个世纪来的首次发现。嗯，这项研究没能上CNN头条，但在原生生物学的世界里是十分令人惊叹的。”尽管如此，让他更为兴奋的却是深入委内瑞拉雨林的探险并与亚诺玛米人一起生活的经历，亚诺玛米族是南美最大的与世隔绝的部落。
从某个角度来看，微生物学就像是一场时间旅行――这是一个可以阐明人类进化早期踪迹的科研领域。如果你把生命的时钟调回到最初的时候，你就会回到这样一个时刻，大概就是40亿年前，那时地球才刚刚形成，那时正是微生物时代的美好黎明。以人类的标准来看，那时的地球是个禁区：海水温度超过100华氏度，大气是缺乏氧气的有毒混合气体。然而单细胞细菌并不在意这些。它们在海面下和深层土壤中生长成巨大的菌落，呼吸致命的气体，重塑这颗星球。我们现在富含21%氧气的大气正是细菌的成果：35亿年前，蓝藻细菌出现了，这种蓝绿色能够进行光合作用的粘性细菌的出现触发了大氧化事件，创造出了跟我们现在的大气非常类似的大气，也调节了地球的温度，使之具有了适用性更广泛的居住条件。微生物时代毫无间断持续至今，细菌不仅仅数量超过了人类，它们的重量也超过了我们，大约是人类的一亿倍。人类文明只是它们生命风景中的一个小插曲。爱普斯坦告诉我，“如果人类消失，城市将会随之消失，农田将重新变回雨林，但生命本身不会有任何变化。而如果微生物消失了，那么所有的一切都将不复存在――纽约会消失，雨林也会消失。”
几千年来，人类对微生物的存在都熟视无睹。17世纪时细菌已被发现，然而微生物学的黄金时代直到200年后才拉开序幕。因为细菌实在是太小了――有些只有红细胞万分之一的大小――对它们单个个体进行研究几乎是不可能的，所以很有必要进行大量细菌的培养。菌落必须纯正：混合种群必然会导致混乱的研究结果。
发明于1887年的有盖培养皿提供了优秀的解决方案，使得科学家能够一次只研究单一菌落来解析大自然的复杂性。但是，就在科学家开始在实验室中驯化培养微生物时，他们发现并不是所有的细菌都会对他们的努力做出同样的回应。有些细菌像野草一样恣意生长；另一些则非常顽固，难以培养；很大一部分细菌则根本不能生长。早在1911年，有一位研究者就对此做过估算，他在显微镜下对细菌进行了计数，发现那些不能形成菌落的细菌数量远远超过能够形成菌落的细菌数量，比例大约为150:1。为了得到更好的结果，研究者们对细菌培养基进行了改良，编译了厚厚的食谱。对于标准培养基――一种从海藻中提炼出的叫做琼脂的富含营养的明胶――他们试着添加了血液、鸡汤、尿液。他们向标准培养基中加入氧气，或者把氧气排出，或者改变标准培养基的温度。尽管如此，那些像野草一样容易培养的微生物依然在生长上占有优势。1985年，这种令人困惑的现象有了正式名称，即“大板计数异常”。但是，可能是因为能够被培养的微生物的这1%的部分太过巨大，只有少数微生物学家对此进行了严肃的思考。
进化了40亿年的协同作用
爱普斯坦直到1989年移居到马萨诸塞州后，才了解到这种异常，但是这个概念立刻引起了他的共鸣。他以自己特有的方式理解了这个概念，他曾经生活在一个巨大的有盖培养皿中――苏联试验场――他发现在那里根本不可能茁壮成长。小的时候，他常在父母的乡间邸宅中偷偷摸摸收听“美国之音”；后来上了大学，又经常和持不同政见的学生套近乎，并跟着他们接触到了地下出版物。爱普斯坦对自己未来的畅想就是只有两条路可选：要么就像萨哈罗夫，走上一条政治不正确的道路；要么就是远走他乡。毕业之后，他无法在学院里弄到工作，一位教授私下里跟他解释说苏联国家安全委员会不赞同他的社会背景。通过朋友关系，爱普斯坦在十个时区以外的堪察加半岛找到了一份工作，在白令海上独自运转着一个孤零零的微生物研究站。他会徒步旅行。他也懂得躲避熊。并且，因为一直梦想着远走他乡，他靠一本旧字典记诵了七千英文单词，虽然并不知道如何把它们组合在一起。苏联当局批准了犹太人移民时，他和他的妻子莉娜·卡舒夫斯基（Lena Kashevsky）以及两个孩子便立刻逃离这里。在荷兰大使馆，爱普斯坦把自己的原始数据交给接头的人，这个人用外交邮袋把这些数据偷运了出去。
爱普斯坦一家在坎布里奇的一座无电梯公寓中安顿了下来，在这里，爱普斯坦以帮忙维修建筑的方式来付房租。他的妻子也是学生物的，在哈佛大学的实验室找了一份工作。对于爱普斯坦而言，由于他的英文水平有限，重返学术界一开始几乎是不可能的，他都打算要转行做承包商了。修理车道时，他会收听美国国家电台，电台播音像无意义的声音流从他耳边滑过。直到有一天，他意识到自己真的是在收听新闻了。
爱普斯坦刚刚在新环境中站稳了脚跟，便开始到处寻找无薪学术职位，希望能够获得资助来重新启动自己的研究工作。有那么一段时间，他离开家住进了密尔沃基的大学实验室。渐渐地，他找到了去东北大学的门路，并了解到许多细菌无法实验室培养这一难题。“许多人并不认为这是件大事，”他告诉我说，“但是想象一下你正在修习微生物学这门课程。你正在复习准备期末考试，正翻看着教科书。你翻开书本却看到99%的字都被涂掉了。你能读到的只有零零散散1%的内容。你能顺利通过考试的机会能有多大？这正是我们在微生物学中遇到的问题，那么你说这个问题还能多严重呢？”
爱普斯坦对一种普遍的假设提出了质疑，那就是大板计数异常与微生物生长基质有关――仅仅是找到合适的营养物质就行。他觉得，人类总是很简单地把微生物生态假想成人类看得见的世界的微缩版本。“关于微生物有一件值得注意的事情――只是从以人类为中心的角度来看很值得注意――那就是微生物之间的通力协作。”他告诉我，“身处宏观世界中的我们需要譬如食物这样的有机物质，还需要氧气来将其氧化并从中获得能量。你，一头牛，一只长颈鹿――我们都是一样的。如果一些生物吃鱼而另一些生物吃草，彼此之间交集可能会很少。当然，考虑到我们的代谢需要，少量的协作还是有可能的。”菌群代谢可就大大不同了：有些微生物以铵为食，有些以氢气为食；有些呼吸硫酸盐，有些呼吸铁。通常来讲，微生物相互依赖着：彼之砒霜，吾之蜜糖。“这几乎都有点哲学的境界，”他说道，“也许这种在微生物世界里进化了40亿年的协同作用还未能在宏观世界中进化出来，因为宏观世界还太年轻。可能20亿年后我们也将会发展到同样的程度。”
爱普斯坦曾应一位在威斯康星大学工作的朋友之邀去过密尔沃基，这位朋友就是肯·尼尔森（Ken Nealson），专职研究与红海中的发光金眼鲷共生的细菌。这种细菌会在鱼眼下方一个特殊的腔中形成菌落，但是它们只能在个体密度达到1 000万之后才能形成菌落，帮助它们的宿主吸引猎物。尼尔森很好奇：难道这些细菌是以某种人所不知的方式对自身菌群进行了“人口普查”？事实还真是这样，它们使用的是化学信号。当细菌在海水中呈松散状态时，这项“人口普查”就无法进行，它们也就不能生长了。
对于爱普斯坦而言，这项研究强调了在微生物学中，关联性就是一切：发光金眼鲷共生菌对于它们的生长地点和寄生对象高度敏感。很明显，对它们的行为进行定义的不仅仅是营养物质。你一旦承认了微生物生态学具有如此微妙的关联性，一个细菌独自在培养皿中茁壮生长这一设定就显得很奇怪了。当研究者们绞尽脑汁想要让微生物在宏观世界的生存条件和法则下生长时，也许问题的关键却是要去服从微观世界的标准。
“我的思绪很散乱，”爱普斯坦告诉我说，“但是我意识到当我和其他人都在纳闷怎样才能获取这种‘暗物质’时，我们所有人的思路都错了。我要表达的是这么一个意思。假设我从土壤中拿到一个细菌，把它放进有盖培养皿中，然后它形成了一个菌落。当然，我们可以把这个称为培养。现在，假设我拿着同一个细菌，但是在前往实验室的半道上我改变了主意，把它放归到自然环境中。这个细菌会做什么呢？它会形成一个菌落。我们可以将此称之为培养吗？嗯，不管你如何看待它，这实际上就是培养。”即使大部分研究者们会否认这种想法――因为，与实验室中纯粹的菌落不同，自然环境中的细菌会不可救药地混杂在一起――这样的菌落照样能够生长。“这一课教会了我们什么呢？”爱普斯坦说道，“噢，这一课真的非常重要。问题不在于培养，而在于如何把一种菌落跟另一种分离开。”
按照这样的思路考虑，问题就简单多了。如果问题能够迎刃而解，那么也许微生物学家――像人类学家前往热带雨林观察独立的部落一样――就能够在细菌原本旺盛生长的地方对它们进行研究了。爱普斯坦为这种想法着了魔。有一天，他把这个想法告诉了来自俄罗斯在波士顿大学教书的生物化学家迈克尔·谢尔曼（Michael Sherman）。谢尔曼说他认识的另一位科学家也有着跟他一样的想法：一位来自于莫斯科现如今在塔夫茨大学工作的微生物学家。谢尔曼愿意为他们引荐，他说：“你们应该见个面。”
思考大板计数异常问题
事实上，这两个人早已见过面了――以一种只有在冷战期间才说得通的方式。这位科学家在莫斯科的时候叫阿列克谢·尼克拉维奇·格拉戈列夫。他的真名叫作金·路易斯（Kim Lewis），1953年生于纽约。
爱普斯坦曾在苏联科学院偶遇路易斯，但路易斯怎样结束铁幕后的生活是他后来才知道的。路易斯的父母在他两岁那年就离婚了，他的母亲――一位理想主义者――决定投身共产主义事业。她搬去了俄罗斯，在莫斯科再婚，在那里路易斯有了新的家庭、新的国籍、新的身份。“没人知道我是美国人，除了苏联国家安全委员会。”他告诉我说。
在莫斯科，路易斯拜在一位学术上打拼出一片小天地的教授门下。“我做得非常好，很有科学天赋，”路易斯说，“我已经在《自然》杂志上发表两篇论文了。”就像任何一位优秀的苏联公民一样，他懂得如何驾驭共产主义式的贫困――当小偷偷走了他车的前排座椅时，他会用折叠椅顶替。但是，在更深层次上，他发现自己几乎不可能被同化。他需要在异国他乡保持自己的美国精神。
1984年，31岁的路易斯开始试着逃离。最终在里根总统的帮助下离开了这里。当路易斯最终回到了美国时，他的窘况却与爱普斯坦的不同。他能讲一口流利的英语，并且在职业生涯上已经有所建树。他开始对适应性问题进行探索――生物体如何在恶劣的环境中存活。他协助发现了细菌是如何利用微型泵清除体内抗生素的，并且解决了一个有关生物膜的悖论：虽然一些微生物单独分离出来的时候很容易被消灭掉，但是一旦聚成组群，这些微生物往往致死率高且对药物治疗不敏感。
“渐渐地，我被那些古老的、未解决的问题吸引。”他说道。当路易斯见到爱普斯坦的时候，他也正在思考大板计数异常的问题。“仅仅靠对细胞进行计数――一百年前就这么做了――一个人无法真正知道缺失掉的生物多样性。”他告诉我说。但是先进的DNA分析技术使得对各种各样细菌的判定成为可能：一种细菌与另一种细菌的差别可能大得就像河马与雏菊之间的差别一样。
与爱普斯坦一样，路易斯同样相信大板计数异常如果可以被重新定义为细菌分离的问题，那么这种异常就可以规避了。困难的部分已被转化为一个需要被解决的问题――但这正是他从苏联生活中养成的习惯。“我们仅有有限的资源，必须对遇到的问题冥思苦想，”他告诉我说，“我们不能仅仅把复杂的系统进行随机的描述――要把问题掰开揉碎，再拼合起来。”
爱普斯坦喜欢用自己的双手劳动，他不惧尝试与失败。当与路易斯合作使用一台装置来对自然界中的微生物菌落进行分离时，爱普斯坦充当了首席小工匠的角色。起初，这两位科学家尝试使用了Slide-A-Lyzer透析卡――一种用于在实验室里从其他化学物质中分离蛋白质的渗透性小盒子。他们原本想着可以把细菌放在透析卡中，然后再植入土壤里。就像爱普斯坦说的那样，“细菌们逃不出去，其他生物体也钻不进来，但是化学扩散作用可以为细菌提供自然存在于田野中的所有东西。”由于没有资金支持，他们买不起足够的Slide-A-Lyzer透析卡来进行试验，因此路易斯致电制造商解释说，他们希望能够将该装置发展为有盖培养皿的后继者。制造商无偿捐赠了数百个该装置，甚至还额外投入了一小笔开发资金。
爱普斯坦在马萨诸塞湾一座研究工作站的海洋沉积物中测试了该装置――据他回忆，实验包括穿着橡胶靴在泥泞中跋涉，被贻贝壳划伤双手，以及顶着“夹杂在狂风中鞭打着皮肤的深秋降雨”。该装置很快就明显表示出没什么用处：微生物顶在装置外壳上直接把外壳吃掉了。“装置上的隔膜好像是很不错的食物，”他说道，“我们对细菌进行孵育培养，再移到自然环境里，最后得到的只是一个空架子。”
回到东北大学后，爱普斯坦开始物色新材料，他在实验室翻箱倒柜，同时浏览科研耗材目录。最终他相中了由聚碳酸酯制成的薄膜。“微生物不会对这些薄膜感兴趣，”他说，“你可以把它想像成超市里那种充满微孔的塑料袋。”不像Slide-A-Lyzer透析卡，它没有预制结构，因此两人试图设计一个由塑料和螺丝构成的框架。“设计的方案总是不成功，”爱普斯坦告诉我，“我们又不是工程师。有一天，我在金的办公室。那时天色已晚，我们仍然在继续论证不同的方案，然后金说，‘斯拉瓦，我已经受够了。’他走向门口，将门锁上，并说，‘在我们想到最佳解决方案之前，你我休想离开这个房间。’恰好这天我和妻子有个约会，而她又是一个对哪怕片刻迟到都不能容忍的人。”时钟滴答作响，直到40分钟以后，一个方法在爱普斯坦脑子里灵光乍现，它如此简单，不会比画个圆圈更难：只需将薄膜用胶水粘贴在金属垫圈的两侧，大概1/4的厚度即可。如此一来，琼脂中的细菌可以像三明治一样被夹在薄膜中间。
数周之后，用这个新系统培养的菌落在马萨诸塞湾诞生；令人惊喜的是，有的细菌被接种到培养皿中后，依然长势旺盛。“我们所希望的一切在这一刻都变成了现实。”爱普斯坦告诉我。由于没有致力于该项目的研究生团队，他们缺乏帮手，爱普斯坦和路易斯只能自己动手，将他们的兴奋之情投入到实验室工作中。爱普斯坦拍了菌落的照片，并邮寄了一些给谢尔曼，“斯拉瓦问我，‘你觉得它们是什么？’”谢尔曼回忆说，“我以为他们是某种火星结构，与我此前所见的所有自然物都没有什么相似性。我说，‘我不知道。它来自科幻电影吗？’他说，‘不，这些都是细菌菌落。它们真是太漂亮了，它们是一种新的生命形态。’”
后抗生素时代
当爱普斯坦首次考虑微生物这种不可触及的生命体时，并没有注意它的实际用途。“我绝对是一个偏执的学者，我瞧不起生物技术。”但是当他开始与路易斯合作的时候，接触到了一些医药行业的同行，他们正在寻找能生产新型抗生素的菌株。他们遇到的问题对爱普斯坦影响极大，甚至消除了他的偏见。
“抗生素”一词是一个拉丁术语，原意是“生命的否定”，这一定义对它在自然中的化学效应造成了误导。“事实上，我们并不知道，”爱普斯坦告诉我，“传统的理论认为，它们是微生物之间进行原始斗争的武器。早在人类开始利用它们之前，自然选择的进化压力促成一些细菌变异，以抵抗来自其他细菌的攻击。这种抵抗又反过来促进了新式武器的进化。
爱普斯坦对这一理论持怀疑态度。原因之一是，从来没有人测量过自然界中对细菌有致死效应的抗生素浓度。他提到，这些化学物质可能起到信号的作用，它们之所以看起来像武器，是因为我们把它们当作武器来使用。“潜在的假说应该是，抗生素在细菌之间起到的作用是通信和合作，而不是战斗，因为合作在微生物的生存中占首要地位。”他告诉我。他提到了一个最近的实验，研究人员发现，铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）中可以促进克隆形成的一种化学物质，在较高浓度时可以起到抗生素的作用。
路易斯则相信抗生素“武器说”，并且大多数做抗生素耐药性研究的科学家也相信该理论。该理论也许缺乏直接的观测证据，但是更重要的线索却隐藏在DNA中。不久前，研究人员在来自加拿大育空地区被冻结了3万年的细菌中发现了基因突变。其适应性似乎表明了细菌对抗生素的耐药性，由此产生了一个问题：除非确实存在可抵抗的入侵细菌，否则自然进化不会选择出这些防御方式。
如果抗生素确实是细菌防御外敌的一种武器，那么人类便是亿万年军备竞赛的后起之秀，然而其中的竞赛规则对我们来说却仍然不够明了。“这也太荒谬了，有人居然声称人类战胜了在数目上比我们多1022倍、在重量上比我们大108倍、在存在时间上比我们早上千倍并且可以在我们一代人的时间里繁殖多达50万代的生物体。”几位科学家在最近的一篇文章中指出。细菌有数十亿年的时间发展它们的军械库。“相比之下，直到20世纪上半叶，人类才发现了抗生素。”
即使是抗生素研究的先驱，也对耐药性显得很担忧。发现青霉素的亚历山大?弗莱明爵士1928年曾指出，“目前的危险在于，无知的人类可能使用剂量不足的抗生素，从而使体内微生物暴露于非致命剂量的抗生素浓度，这样轻易就造成相关细菌的耐药性。”在第二次世界大战期间，青霉素被广泛使用，不久以后，耐药细菌开始传播。不过有许多新的药物被陆续发现，很多药物来自放线菌，因为放线菌易于培养。1943年，随着链霉素的发现，结核病首次得以治愈。紧接着，氯霉素、金霉素、新霉素、红霉素等也相继被发现。这一轮发现高峰给人留下的印象是：自然界似乎含有一个无穷尽的新药宝库。1962年，一位曾获得过诺贝尔奖的免疫学家竟然宣称“对社会生活造成显著影响的传染疾病已被实质性消除”。抗生素变得无所不在。在农产品加工业，它们被用来加速动物生长，并保护作物防御病虫害；在医学上，他们往往被过量或不当使用。微生物则一直保持着进化。细菌不仅将遗传信息传递给其子代，而且还传递给邻近的其他不同种细菌――甚至包括潜在的靶细菌。从某种意义上说，这种共享基因的进化方式使得数量庞大的异质微生物看起来更像是一个超级有机体。
20世纪80年代，人类与细菌的战争似乎少了很多胜算。在培养的微生物中仅发现了少量几个新抗生素，现代遗传学工具被证明无法从那些不能培养的细菌中获得新药。由于成本上升和成果减少，大部分顶级制药公司终止了相关的抗生素研究计划。令人担忧的是，人类很可能输掉这场古老的战争。能够抵抗几乎所有药物的结核和淋病菌株已经出现。据保守估计，全世界目前每年有70万人死于细菌耐药性。
无奈之下，医院已经开始启用一些此前因为毒性太强而被弃用的抗生素。多粘菌素就是这样一种药物，此前因为肾脏损害、神经毒性等副作用已被搁置了几十年，如今被重新启用。今天人类抵御最顽强病原体还剩最后一道防线――虽然可能不会持续太久。2012年，世界卫生组织呼吁严格规范和管理抗生素使用，但是世界各地的农民仍然在持续使用多种药物，尤其是在中国，给牲畜用上吨的药物。2013年，中国科学家在一头猪的肠道发现了耐多粘菌素的大肠杆菌（E.coli）；宾夕法尼亚的一位患者身上也发现了类似菌株――这促使疾病控制中心的负责人宣称“抗生素很快就会穷途末路了”。
“后抗生素时代”的后果难以量化，根据一项受英国政府委托而进行的研究预测，如果势态持续下去，耐药微生物导致的年均死亡人数到2050年将超过千万，会远高于癌症造成的死亡人类。而现代医学中的许多关键进步可能会因此逆转。一名研究人员最近指出，“很多大手术将受到严重威胁。我曾经向学生展示伦敦正在接受肺结核治疗的病人照片。那只是医院外面的一排病床――病人或生或死，听天由命。”
发现新菌株
波士顿一个晴朗的早晨，爱普斯坦开着他的Mini Cooper来酒店接我，送我去位于坎布里奇的NovoBiotic制药公司。他和路易斯在垫圈实验成功之后，于2003年创办了这家公司。就这样，两个科学家摇身一变成为了企业家，路易斯搬到塔夫茨东北部，在那里建立了抗生素研究中心。爱普斯坦同时也对新技术进行一些改进。用垫圈培养细菌虽然产量高，效率却不高。其内部空间相对微生物来说过于巨大，使得从中挑选克隆变得困难。“想象一下，在一座摩天大楼里找寻一只咖啡杯的场景。”他告诉我。
在岳父（就职于阿贡国家实验室）的帮助下，爱普斯坦设计了一个升级版：在里面安置了一个有384个小室的塑料片，每个小室可以培养一种细菌。他称之为iChip。该设计更为复杂，生产也更为昂贵，结果却喜忧参半。iChip使得在土壤中培养单细胞克隆成为可能。但是，使用几次之后，划痕影响了小室的完整性，所以爱普斯坦制备了一个更加简单的版本，以穿孔的吸管架代替之，这相当便宜，可以在它破损后直接扔掉。
NovoBiotic坐落在一幢匠心独具的像纸盒一样的建筑里。这里有15名工作人员。虽然这是一个以营利为目的的企业，其大部分预算却来自美国国立卫生研究院。东北大学的管理条款使得爱普斯坦和路易斯每周在公司不能多花哪怕一天时间，他们分享这里的办公设施。我们停留在两张摆满必威体育备用地址 的办公桌之间，直到生物研究主任艾米·斯伯林（Amy Spoering）来到我们身边。斯伯林面带微笑，举止大方得体，她曾经是路易斯实验室的研究生，不过她放弃了做博士后的机会，而选择加盟NovoBiotic。“我只知道这正是我梦寐以求的，”她告诉我，“这里就是微生物学的‘狂野西部’。”
为了避免在公共土地取样带来的法律纠纷，NovoBiotic使用社交媒体号召朋友，以及朋友的朋友，将他们院子里的泥土寄向公司。（因为每克土壤中可以包含5万种细菌，这种非正式的方法不会受到特别限制。）研究人员从这些泥土中分离细菌，将它们接种到培养基里，并把它们放在充满当地土壤的保育箱里孵育。最初，他们聚焦到一些未曾培养过的放线菌，因为放线菌里曾分离出丰富的抗生素。但是，即使他们发现了新的菌株，他们也一直在旧的“军火库”里徘徊。
现在，公司将注意力转移到一些奇异的菌株上。斯伯林向我讲述了她在2011年的一个经历，关于来自缅因州乡下的一份土壤。这份泥土中包含了一些传统的菌株：淡黄色、向中心聚拢、皱巴巴的表面布满具有光泽的孢子。但也有一些奇特的菌株，有一个开始生长成球状结构的菌落，随着时间的推移，慢慢变得凹陷。“勾起我强烈好奇心的，正是这个球状结构，以及它粘粘的性质，”她说，“这听起来很疯狂，但如果你已经用牙签触及了上万个克隆的话，你会遇到一些相当粘稠的克隆。这个球状菌落看上去很容易被分开，但是当你触碰到它的时候，它却粘连成一块，很难分开。”
DNA分析证实了该菌株的新颖性：该细菌与它亲缘关系最近的细菌有着3%的遗传差异，这堪比人类和小鼠之间的遗传差异。结果表明这株细菌是变形菌的一个物种，名为变形杆菌（Proteus），其名称来源于传说中可以变形的希腊海神普罗透斯。虽然变形菌的物种数量比其他细菌多得多，却只有极少数抗生素从变形菌中分离出来。然而，来自缅因州的这株样本却能分泌致命的化合物。当研究人员将这株细菌涂布到覆盖着金黄色葡萄球菌的塑料片上时，在它周围形成了一个干净的圆圈：在这株细菌所在的区域里，葡萄球菌根本不能生存。
随后的实验表明，该菌株的分泌物对许多病原体具有致死效应――包括肺炎链球菌、炭疽杆菌和结核杆菌。接着，发现这一活性化合物具有独特的分子质量，这表明此前从未有人发现过它，NovoBiotic这才变得兴奋起来。当化学家们一涌而上想要弄清楚其分子结构之时，斯伯林和她的同事们则试图弄清楚它的杀菌机制。标准测试是一个关于“微生物谋杀之谜”的故事：一个抗生素被反复使用，直到被杀伤的菌落产生突变，从而发展出抗御力。然后，对突变细菌的DNA进行研究，其突变部分就是细菌幸存和耐药的关键；反之，相对应的未突变序列将揭示未突变细菌是如何被杀死的。
开始相关测试时，研究人员遇到了一个意想不到的问题：他们无法得到突变菌株。在显微镜下，所能观察到的只是细菌和化合物接触后，破裂开来留下的细菌残骸，没有一个细菌幸免于难。假如该化合物的作用类似于去污剂――不加选择地杀死活体组织――将可以合理解释观察到的现象。但是当用哺乳动物细胞进行测试时，它却是无毒的，说明该化合物特异地针对微生物起作用。“这确实让我们伤透脑筋，”斯伯林告诉我，“我们意识到遇到了奇怪的事情。”当团队排除掉所有可能的解释后，兴奋终于取代了失落，最后只剩下一个难以置信的结果：他们发现的这一药物能够对耐药性本身进行耐受。“这个时候，我们开始意识到自己手中这个药物的分量。”路易斯说。他指示实验室开始对这株新细菌进行研究，并将其命名为Eleftheria terrae，由希腊语“自由”和拉丁词汇“土地”构成。
超级抗生素
通过探索一小部分微生物，这个小团队发现了一个潜在的革命性药物――迅速完成了很多大型制药公司多年也无法完成的事情。该化合物的结构被确定后，它被赋予了一个代码――Novo-25，后来又被赋予一个名字――teixobactin。NovoBiotic与其他实验室合作，最终弄清了它杀灭细菌的机制：它干扰了维持某些细菌细胞壁功能的脂类物质。在动物试验中，该药物获得了疗效，但NovoBiotic却缺乏资金将其商业化。虽然制药公司通常对早期研究进行保密，NovoBiotic的科学家却决定将他们的进展发表到《自然》杂志上，希望能引起广泛兴趣并吸引投资。“如果我们有足够资金继续推进该药物的商业化，我们就永远也不会以文章的形式进行发表。”斯伯林告诉我。
在《自然》杂志上，这项研究有一个引人注目的标题：一种能杀死病原体且未检测到耐药性的超级抗生素。对该发现以及iChip技术的报道铺天盖地而来，但是对于“微生物永远也无法适应teixobactin”的说法，也有质疑的声音。有些持怀疑态度的科学家向公司提出如何培养突变菌株的详细想法。（他们都试过了，最终都以失败告终，斯伯林告诉我。）甚至有些科学家开始自己动手测试。但路易斯告诉我，他仍然相信没有人能够筛选出一株能够抵抗teixobactin的结核杆菌，或其他类似的病原体。“teixobaction的来源菌是变形菌，这一事实相当关键。”他说，Eleftheria terrae具有坚固的第二层外膜，保护它自己免受teixobaction的伤害。“这一结构是它自身的耐药机制，然而它的靶标微生物――金黄色葡萄球菌、肠球菌以及结核杆菌――都不具备这样的结构。”他认为，期待这些靶标微生物通过自然选择，或者通过借用其他微生物的DNA，来生成这样一个完善的防御机制，是不现实的。“你可以借一个或两个蛋白质，但是怎么可能借用一整套膜结构的遗传基因？其难度相当于让我们人类长出一双翅膀。”
格里·赖特（Gerry Wright）是麦克马斯特大学的一名抗生素研究员，他告诉我，微生物进化手段非常丰富。据他推测，病原体有可能通过进化，分泌出能够降解teixobactin的酶，在它接触病原体之前就消灭掉它。“我不知道这样的进化会有多困难，但是进化是不可能被击败的。”他说。然而他也无意低估这一发现的价值，在他看来，无论teixobactin是永远起作用――甚至根本不起作用――都无关紧要，“只要这个发现不是一次偶然的撞大运，那么我们就可以用同样的方法在未来一些年继续寻找新的化合物，谁知道我们会发现什么呢。”
在我参观NovoBiotic的那天，斯伯林同时也专注于另外一个候选药物：Novo-28，提取自内华达州的土壤。在显微镜下，她向我展示这株细菌不同寻常的形态――就像被冻结在玻片上的雨滴。“是不是很漂亮？”她说，“如果再让它生长一个星期，它将会变成粉红色。如果你让它在玻片上生长一个月，它又会变成紫红色。”在发酵室里，40升Novo-28细菌液刚好在振荡摇床上培养出来，技术人员正在用一个玻璃蒸馏器从发酵液中分离出Novo-28。该化学成分在针对多重耐药性结核杆菌时，表现出激光一样的高特异杀菌作用，同时对人体的益生菌秋毫无犯。由于结核杆菌的极度耐药性，病人需要以鸡尾酒疗法，用广谱抗菌药物治疗数月；相比之下，Novo-28则能提供高效、低价的治疗。
“我们离成功还有很长一段距离。”斯伯林谨慎地说。即便是像teixobactin这样高效的药物也将需要持续数年的投资和测试――任何新药都需要经历这一过程。“我是一个绝对的乐观主义者，一直在这里从事相关工作，”斯伯林说，“大的制药公司已经不再涉足这一环节，他们很聪明，新药研发实在是太难了。我们公司研发抗生素的初衷在于，科学不是纯粹的商业，科学是对病人的承诺，所以我们在做这些大公司不愿意做的事情。”
就在这时，我们发现爱普斯坦回到了他的办公室，打开了他的笔记本电脑，他将这台电脑称为Roo，这是卡通动画“小熊维尼”里面一只袋鼠的名字。同斯伯林一样，他也被药物开发那令人生畏的成本所困扰，同样给他带来困扰的是，像NovoBiotic这样的小公司有很多限制。比如，他提到像大肠杆菌这样的病原体也有第二层细胞膜，这使得它不受teixobactin的影响。这类微生物最顽固，也最致命。他说，要找到对抗它们的新抗生素，NovoBiotic的年度研究预算必须从300万美元增加到3 000万，“否则，根本不可能实现这一目标。”
尽管如此，爱普斯坦并不认同微生物抗性的启示论。“我确信我们最终将会攻克耐药性这个问题。”他告诉我。这不只是他的盲目乐观，他说：“乐观意味着对一个幸福结局的信念。我用了‘确信’这个词，而没有用‘相信’，因为我知道攻克耐药性是可能的。”其他研究人员已经开始用iChip系统探索新的化合物，其中有一个来自宁波大学的团队。“当地的省政府正在向生物技术投以数千万美元的资金，”爱普斯坦告诉我，“他们正在宁波大学建设一个新的学院，以从事该项研究，可用拨款有五六千万美元。”
爱普斯坦将在今年晚些时候与宁波大学的这支团队展开密切合作。当然，与中国这样善于运作大项目的国家合作，也是我们的一种扩张手段。不过他是否会一直聚焦这个点，又是另一回事。在铺天盖地的邀请函、询问邮件、建议信漩涡中，他仍试图提出一个理论以解释大板计数异常。他到很多城市旅行，包括华盛顿、纽约、莫斯科、阿根廷。一家跨国公司正试图邀请他加盟皮肤护理相关项目。他甚至已经把注意力投向太空。
关于太空这一项，他在一家日本餐厅的午餐上向我作了解释。爱普斯坦一般不吃午饭（从雅诺马米人那儿学来的习惯），但出于礼貌，这天他点了一份生鱼片，在这里他谈到了微生物在其他星球生存的可能性。微生物很可能像其生存于地球一样，也存在于整个宇宙，然而令他沮丧的是“天文生物学”领域没有更好的手段寻找这些微生物。“我们希望在太空找到和地球上一样的生命形式，这非常可悲，”他说，“我们在地球上观察到了化学信号――地球上的生命形式往往会产生的一些有机分子。所以我们也期待在火星上能寻找到这样的有机分子？老天！谁告诉你火星上的生命形式必须这样？这是我们寻找太空生命的最好方式吗？”他压低声音说。“好吧，如果我们不能向火星发射一个微生物学家上去的话，也许这是最佳方式。所以我就想：在没有微生物学家的情况下，能否照样培养微生物呢？”言毕，他向我呈现了一些文件，自豪地说：“格列佛可以做到。”
“格列佛”是他的一个新发明，一个iChip的升级版，该版本具有多达十万个小室，可以对微生物进行培养和分析。“里面装备了纳米传感器，可以收集微生物的生长信息。它们有呼吸作用吗？它们发酵了吗？它们之间有通信吗？这一切信息都可以远程发送到你的iPhone上，你只需要在夏威夷的游艇上接收这些信息。”当他谈到细节的时候，眼里充满了光芒，等他论述完后，仿佛完成了一项严格的证明。“现在，你告诉我，其中哪一点必须一个微生物学家来完成？”他兴奋地说。当他在望远镜中凝视夜空时，他曾设想过探索太阳系的装置。他斜靠椅背笑着问我：“你能在火星上养细菌吗？你觉得这个想法怎么样？”
资料来源The New Yorker
责任编辑 彦 隐
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本文作者拉斐·卡查杜里恩（Raffi Khatchadourian），《纽约客》特约撰稿人。