我们的身体会产生大约20000种不同的蛋白质，从皮肤中的胶原蛋白到血液中的血红蛋白。有些蛋白质呈分子层的形状。其他的则被雕琢成纤维状、箱状、隧道状，甚至剪刀状。蛋白质的特殊形状使得它能够完成特定的工作，无论是将氧气运送至全身还是帮助消化食物。
科学家研究蛋白质有近两个世纪的历史，在此期间，他们已经研究出细胞是如何利用简单的构造模块创造出蛋白质的。他们一直梦想着能够利用这些元素组装出自然界本不存在的新型蛋白质。
但他们却被一个巨大的谜团难住了：蛋白质中的构造模块最终是怎样构建定型的呢？华盛顿大学蛋白质设计研究所主任――55岁的大卫·贝克（David Baker）――25年来一直致力于该谜题的研究。
现在看来，他和他的同事们似乎已经破解了这个谜题。在一定程度上，这要感谢超过100万名志愿者的众包计算机和智能手机，科学家已经弄清了如何选择制造蛋白质构造模块的原理，利用该原理就可以按照他们想要的形状来制造蛋白质。
在2017年发表的一系列论文中，贝克博士和他的同事们公布了这项研究的成果。他们制造了上千种不同的蛋白质，这些蛋白质构型均来源于科学家的预测。这些蛋白质通常与自然界中发现的蛋白质有着很大的不同。
这种专业技术已经带来了一种深刻的科学进步：细胞蛋白可以由人类――而不是大自然――来设计。贝克博士说:“我们现在可以依照基本原理从零开始构建我们想要的蛋白质类型了。”
他预测，科学家很快就能够为各种不同的目的设计精确的分子工具。他的团队已经构建了多种蛋白质，其应用目标涵盖多个方面，从对抗流感病毒到分解食物中的谷蛋白，再到检测微量的阿片类药物。
加州大学旧金山分校分子生物学家威廉·迪哥拉多（William DeGrado）表示，贝克博士及其同事最近的研究是这一科学研究领域的里程碑。他说:“在20世纪80年代，我们曾梦想能够出现如此引人瞩目的成果。”
自然界中的每一种蛋白质都是由基因编码的。利用这段DNA作为指导，细胞利用被称为氨基酸的构造模块组装出相应的蛋白质。
细胞从20多种氨基酸中进行选择并构建起一条氨基酸链。这条氨基酸链可能会延伸数十、数百甚至数千个单位。一旦细胞完成了氨基酸链的构建，这条链就会自行折叠，而这个过程通常会在百分之几秒内完成。
蛋白质之所以会自行折叠，是因为其每一个氨基酸都带有电荷。蛋白质链的某些部分相互吸引，而其他部分则相互排斥。在这些力的作用下，氨基酸之间很容易产生一些化学键；刚性化学键十分牢固。
所有这些原子力的结合使得每个蛋白质都变成了一个惊人的分子谜题。当贝克博士在加州大学伯克利分校读研究生时，没有人知道如何观察氨基酸链，没有人能够预测它会折叠成什么形状。蛋白质科学家把这个谜题简称为“折叠问题”。
这个折叠问题让科学家操纵这些重要的生物元素的手段仿佛停留在了石器时代。他们只能使用恰好能在自然界中发现的蛋白质，就像早期人类寻找锋利的岩石来从骨头上剔肉一样。
华盛顿大学蛋白质设计研究所主任大卫·贝克
我们使用蛋白质已有几千年历史。例如，早期的奶酪制造商通过向牛奶中添加一块小牛胃来使牛奶凝固。在胃里产生的蛋白质凝乳酶可将液态奶变成半固态的形式。
时至今日，科学家仍在寻找利用蛋白质的方法。例如，一些研究人员正在研究鲍鱼壳中的蛋白质，希望能制造出更加坚不可摧的防弹衣。还有一些人正在研究利用蜘蛛丝制作降落伞绳索。研究人员也在尝试对自然蛋白质进行适度的改变，以观察一些微调是否可以让这些蛋白质产生新的利用价值。
然而，对于贝克博士和许多其他的蛋白质科学家来说，这种“修修补补”的工作令人非常不满意。在自然界中发现的蛋白质只代表了“蛋白质宇宙”――可能由不同的氨基酸组合构成的所有的蛋白质――的九牛一毛。
“当人们想要一种新的蛋白质时，他们会在自然界中寻找已经存在的东西，”贝克博士说，“没有涉及设计的部分。
贝克博士长着一张小精灵般的脸，举止活泼开朗，头发凌乱不堪，参加学术报告时喜欢穿件T恤。他的外表下却藏着无穷无尽的动力。
从伯克利大学毕业并入职华盛顿大学后，贝克博士即投身解决蛋白质折叠问题这一事业。他和他的同事们利用了自然蛋白质彼此相似的事实。
新的蛋白质并非凭空产生――它们都是由祖先蛋白质进化而来的。每当科学家弄清了某种特定蛋白质的构型时，他们就能够对相关蛋白质的构型做出有根据的推测。
科学家还依赖于这样一个事实:许多蛋白质是由相似的部分组成的。一种常见的特征是螺旋形的氨基酸链，称为阿尔法螺旋。研究人员学会了如何识别这些可折叠为螺旋状的氨基酸序列。
20世纪90年代末，华盛顿大学的研究小组转而用软件对复杂蛋白质进行个体化研究。该实验室决定为所有这些代码创建一种通用语言，以便研究人员能够获取关于蛋白质的集体性知识。
1998年，他们推出了名为Rosetta的平台，科学家可以利用这个平台来构建虚拟氨基酸链，然后计算出该虚拟氨基酸链最可能的折叠方式。
一个名为Rosetta Commons的蛋白质科学家团体在此平台基础上成长了起来。在过去的20年里，他们每天都在改进软件，并利用它来更好地了解蛋白质构型，以及这些构型如何使它们能够发挥作用。
2005年，贝克博士发起了一个名为Rosetta home的项目，该项目招募志愿者使用家用电脑――最终发展到使用安卓智能手机――贡献计算机处理时间。过去12年里，已经有1 266 542人加入了Rosetta home社团。
日积月累，Rosetta变得更加强大、更为精密复杂，科学家能够利用众包的计算机处理能力来更详细地模拟折叠蛋白。他们的预测变得更加精准，令人震惊。
研究人员的研究范围已经超越了现有蛋白质，进而开始对非天然序列的蛋白质进行研究。为了观察这些非天然蛋白质在现实生活中的样子，科学家为它们合成了基因，并将基因插入酵母细胞中，而这些酵母细胞则生产出由实验室创造的蛋白质。
“在自然产生的蛋白质中，仍有一些我们不了解的细微之处，”贝克博士说，“但我们基本上已经解决了折叠问题。”
这些进步让贝克博士的团队有信心去面对更大的挑战：他们开始为特定的工作从零开始设计蛋白质。研究人员首先要明确他们想要利用该蛋白质完成的任务，然后找出能够按照正确方式折叠从而完成相应工作的氨基酸链。
在一项实验中，他们与斯克里普斯研究所的病毒学家伊恩·威尔逊（Ian Wilson）团队合作，设计出一种可对抗流感的蛋白质。
威尔逊博士一直在寻找能够清除感染的方法，他的实验室已经确定了一个特殊的潜在靶点：病毒表面的一个小囊。如果科学家能制造出一种能与小囊完美契合的蛋白质，它就能防止病毒侵入细胞。
、
贝克博士的团队使用Rosetta设计出了这样一种蛋白质，将他们的搜索范围缩小到数千种可能完成这项工作的氨基酸链。他们模拟了每种氨基酸链的折叠，寻找可能与病毒小囊契合的氨基酸链组合。
然后，研究人员利用生物工程酵母将入选的氨基酸链转化为真正的蛋白质。他们将这些蛋白质释放给流感病毒。一些蛋白质比起其他蛋白质更容易捕获病毒，研究人员将他们的分子杰作改进优化，直到最后他们得到了一个名为HB1.6928.2.3的蛋白质。
为了检测HB1.6928.2.3阻止流感病毒感染的效果，他们在小鼠身上进行了实验。他们把这种蛋白质喷进小鼠的鼻子里，然后向小鼠注射大剂量的流感病毒，而这种大剂量通常是致命的。
然而，这种蛋白质提供了100%的保护使小鼠免于死亡。HB1.6928.2.3是否能证明其在人体试验中的价值，还有待观察。
“如果一场新的疾病大流行即将发生，要是有一线药物那该多好。”威尔逊博士说道。
HB1.6928.2.3只是贝克博士和他的同事设计和测试的众多蛋白质中的一种。他们还制造了一种能够阻止肉毒毒素的蛋白质分子以及一种可以检测出微量的阿片类药物芬太尼的蛋白质分子。此外，他们还制造了另一种蛋白质，这种蛋白质可以帮助那些谷蛋白不耐受人群分解食物中的谷蛋白分子。
最近，贝克博士的团队演示了一个最具雄心的项目：一种能携带基因的蛋白质外壳。
研究人员设计了一种像乐高积木一样可以自我装配的蛋白质，组装成一个空心球体。在这个过程中，它们也可以包裹入基因，并能在小鼠的血液中安全地运输这些货物数个小时。
这些外壳与病毒有着惊人的相似之处，尽管它们缺乏用以入侵细胞的分子。“我们有时称它们为非病毒。”贝克博士说。
许多研究人员正在试验用病毒作为载体在机体内运载基因。这些基因可以逆转遗传性疾病。在其他实验中，它们则展示出对免疫细胞进行重组以对抗癌症的美好前景。
然而，作为数十亿年进化的产物，病毒通常不会像基因运输骡子那样“听话温驯”。“如果我们完全从头开始构建一个运输系统，它应该能更好地工作。”贝克博士说。
赛诺菲公司首席科学家加里·纳贝尔（Gary Nabel）认为，这项新研究可能会带来我们无法想象的分子发明。“这是一个全新的领域，因为你并不是对现有的蛋白质进行建模。”他说道。
目前，贝克博士和他的同事们只能制造短链蛋白质。这在一定程度上是由于制造编码蛋白质的DNA片段成本太高。
但这项技术的进步飞快，目前该团队正在测试更长、更大的蛋白质，这些蛋白质可能会用于更复杂的工作――其中就包括抗击癌症。
在癌症免疫疗法中，免疫系统通过癌细胞表面特异性蛋白质将其识别。免疫系统依赖于只能识别单一蛋白质的抗体。
贝克博士想要设计出这样一种蛋白质，这种蛋白质只有在癌细胞表面同时锁定几种蛋白质后才能立即触发反应。他猜想这些分子能够更好地识别癌细胞，而与健康细胞秋毫无犯。
他说，本质上，“我们是在设计能进行简单逻辑运算的分子。”事实上，他希望最终能制造出分子机器。
我们的细胞通过这样一种引擎生产“燃料”，这是一种叫作ATP合酶的巨型蛋白质，其作用方式就像一种分子水车。当带正电荷的质子穿过一圈氨基酸时，它每秒会旋转100次。ATP合酶即利用这种能量来制造一种叫作ATP的燃料分子。
贝克博士说，随着科学家更多地了解大分子蛋白质是如何构建成型的，我们应该有可能建立其他类似的复杂分子机器。
“自然界中有很多东西都是不循章法随机出现的。”他说，“随着我们理解了越来越多的基本原理，我们应该能够做得更好。”
资料来源The New York Times
责任编辑 彦隐