人们花费了数千年的时间将豌豆大小的水果培育成美丽的牛排番茄。现在，通过基因编辑技术，科学家可以改变我们的世界。
扎克·李普曼（ZacharyLippman）身材消瘦，留着浓密的头发和胡须。他站在位于美国长岛中部的一个温室内，周围生长着繁茂的农作物。虽然已经4月中旬，仍有可能下雪，他不得不考虑将温室中精心培育的西红柿植株迁移到其他地方。
李普曼在美国康乃狄格州长大。他最早关于种植的记忆是在他6至7岁的时候，和父亲一起去参观附近的一个农场。当李普曼13岁时，在这里度过了整个夏天，这大大培养了他对植物的兴趣。当1996年从高中毕业时，李普曼决定进入植物育种和遗传学领域，先是在康奈尔大学，而后转至冷泉港实验室，并在那里获得了博士学位，如今他在霍华德?休斯医学研究所任研究员。
李普曼带我穿过了温室内数百株西红柿植株。有一部分幼苗刚刚萌芽，其他植株就开始绽放黄色的花朵了。还有一些植株，由于红色番茄刚刚开始成熟，这些番茄都压弯了整个植株。
是什么原因使得这个温室与众不同？是什么原因使得这里成为植物生物学革命的中心？在这座温室里，超过90%的西红柿植株都通过CRISPR/Cas-9基因编辑工具进行了改良。李普曼和他在纽约的长期合作者――乔伊丝·范埃克（Joyce Van Eck）是一部分研究人员的缩影：使用基因编辑工具将番茄改造为植物学研究的模型。
看着压弯的植株，李普曼解释说，这是一种被人们称为“无关节”的突变品种。大多数的番茄品种在其茎上都有一个膨胀的结构。当番茄成熟时，膨胀组织中的细胞会收到凋亡信号，逐渐弯曲放下番茄。这个过程本是大自然传播番茄种子的正常方式，但是这个膨胀结构不利于农业生产，因为它留下残留的茎，会导致机械收割时，西红柿被戳坏。基因编辑后的番茄植株可避免了这个负面问题。
我们还参观了一些可以食用、酸浆属的一些品种（地樱桃的近亲），但还没有大规模种植。野生型的品种，高大，枝条蓬乱，并且每个植株挂果数量极少。而经过科学家“驯化”，植株只有野生型一半大小，枝条也没有野生型那么浓密，但每个枝条上可结6个浆果。
李普曼摘下一个浆果，递给了我。我轻轻地咬了一口，一股浓郁的香味立刻在我嘴里散开，混合了甜和酸的味道，这种感觉渐渐消失后，鼻子能够闻到一股浆果挥发出的香味，久久不散去。
扎克·李普曼在冷泉港番茄种植农场中，这株番茄经过基因编辑能产出更多的果实
基因编辑开始应用到农作物上
一直到20世纪30年代，农业科学家对番茄使用的培育技术基本上与中美洲农民完全相同：耐心地等待植株在自然条件下产生有用的突变，仔细挑选出有用的植株（例如，拥有更大果实的植株），再对这种新品种进行扩大繁殖。换句话说，农业发展一直是通过非自然选择的方式发展下去，即人们挑选植物特定突变，同时抛弃其他突变。第二次世界大战期间，生物学家使用化学物质、X射线和其他形式的辐射来诱导种子发生随机突变加速了这一过程。但是即便如此，这个过程也异常缓慢。通过选择性培育获得理想表型植株可能需要10年或者更长的时间。
这一切在2012年发生了彻底改变。2012年5月，植物遗传学家完成了番茄基因测序工作，在12条染色体上一共有9亿个碱基对。同年6月，由加州大学伯克利分校的詹妮弗·杜德纳（JenniferDoudna）领导的一个研究团队发布了关于CRISPR基因编辑技术的第一份报告，随后麻省理工学院博德研究所和哈佛大学也共同发布了一份类似的报告。随着这两项研究成果的发布，研究人员就想在番茄上试试这一新技术。
李普曼考虑：“我们可以在番茄中使用这项技术吗？如果可以的话，让我们行动起来吧。”快速行动意味着要在番茄基因中开展实验，以证明CRISPR可以在番茄中发挥作用。李普曼和范埃克计划改造的目标基因是什么呢？
当时还没有发现哪个基因可以影响水果的大小或形状。如果针对这个进行研究需要花费太多的时间，而范埃克没有足够的耐心。“我不想把它放在温室中培育，再等待它长大，”她告诉李普曼，“我希望能够在培养皿中就能看到一些变化。”因此，他们选择了一种经济意义不大，且对消费者无吸引力的基因进行改造尝试。这是一个奇怪的基因，当它发生突变时，能够长出一种变形的针状番茄叶。突变后的版本被称为“纤维突变”。
在冷泉港的一块试验田中种植8000株基因编辑后的农作物
这个被称为“纤维”的基因突变晦涩难懂，以至于范埃克不得不查询1928年的一篇论文，因为这篇论文第一次描述了她在努力寻找的基因突变。每一个由CRISPR技术编辑的基因突变都需要一个定制的基因编辑工具，这个被称为“构建体”的向导RNA，可将CRISPR引导至番茄正确的基因位点，接下来酶会在这个基因位点使用特定工具精准地切割植物的DNA。范埃克在这个案例中使用了一种擅长感染植物的细菌，它携带有CRISPR突变工具进入番茄细胞。编辑完成后，范埃克的团队成员将这些细胞涂布在培养皿上，让它们在那里发育成小植株。在突变后的番茄细胞形成幼苗和展开叶子之前，范埃克仍然需要等待大约两个月的时间，但这一切她认为值得。当看到第一片叶子的时候，范埃克大声喊道：“我的天哪，这项技术有效！”甚至忍不住跑到学院的走廊去告诉那些愿意倾听的人。
通过这个案例，他们不仅证明了CRISPR技术能够在水果作物中产生遗传性状的变化，而且仅用了两个月（而传统处理要1年）。理论上而言，他们知道可以通过基因编辑技术既准确又快速地实现其他农作物的改造。
在验证基因编辑技术可行后，李普曼和范埃克就开始使用这项技术改造那些过去15年内他们一直想改造的番茄植株的性状。
比如，近60年来，研究人员一直在努力解决番茄植株茎上的关节问题，但当下许多“无关节”番茄植株又存在其他问题，即在生长过程中生出过多的分枝且产量较低。李普曼发现，这主要是因为无关节突变基因和另一种古老基因之间存在复杂的相互作用导致。传统的育种过程还会产生另外一种副作用，生成果实性状异常的番茄，这是因为无关节性状的突变过程中伴随产生了一大堆不必要的DNA突变，这种现象被称为连锁累赘现象。
如果李普曼能够使用CRISPR技术获得无关节突变株，同时这个突变株不携带传统育种产生的无意义突变，这将会为种植者带来明显的益处。2016年3月，李普曼在温室中培育无关节突变番茄获得了成功，并于2017年春季在《细胞》杂志上发表了这项工作。李普曼在佛罗里达大学与哈利·克利（HarryKlee）分享了这个基因编辑工具。2017年3月，克利和他的研究团队在一个试验田中种植了一种经过基因编辑的无关节突变番茄，这种突变番茄品种被称为“佛罗里达8059”。
一株经过基因编辑的番茄植株
乔伊丝·范埃克在一个生长在培养皿上的小番茄植株上看到了卷曲的叶子，她知道CRISPR技术在番茄中获得成功
农作物筛选的多种方式
尽管有关基因编辑革命的炒作此起彼伏，但是在过去几年中科学家越来越发现其局限性。科学家会告诉你，CRISPR技术非常擅长“敲除”一个基因，但是正如许多流行的报道所暗示的那样，用它来插入一个新的基因，重新改写人类、牲畜或植物的种系却并非易事。
农作物基因编辑的先驱之一，明尼苏达州立大学的丹·沃伊塔斯（DanVoytas）评价说：“CRISPR技术并不是第一项也不会是最后一项基因编辑技术。”此外，即使在植物中，基因组的相互作用也非常复杂。这些相互作用就像立体声控制台上的十几个旋钮共同工作进而塑造一首歌的整体音效一样，即多个基因元素可以控制单个基因的表达效果。
这种令人生畏的复杂性大大激发了李普曼的实验团队在基因编辑方面进一步探索的热情，他们瞄准了调节DNA表达的启动子。
李普曼说道，科学家通过使用CRISPR技术调控控制DNA表达的启动子，实现像调节灯光开关那样调整DNA的表达量，从而可以筛选出比自然选择“更好”的种系。李普曼致力于在不牺牲农作物口感或形状等基本特征的前提下改善农作物的其他表征。
“现在我们可以开始考虑种植一些遴选出来的、更好的番茄品种，如果它们在很短时间内到达花期，你就可以在纬度更高的地方来种植这些番茄，这是因为那里的夏季更短。”他说道。正如李普曼所说的那样，因为每种植物基因都有自己的启动子，这种遗传“调整”方式几乎适用于任何一种蔬菜作物。
“调整”基因表达只是生物学家们改造番茄的众多方式之一。2017年，位于英国塞恩斯伯里实验室的研究人员通过基因编辑技术改良的番茄品种可以抵御白粉病；日本的一个研究小组通过基因编辑技术获得一种没有种子的西红柿。
还有研究人员致力于“从头驯化”研究。他们研究的重点不是去改良驯化后的番茄品种，而是回到原点，在一种野生番茄品种上使用CRISPR技术敲除一些基因。例如，在野生植物蔓延和杂草丛生的环境中生长的野外番茄，经过基因编辑后，植株长势紧凑而且浓密；野生型植株的果实只有豌豆大小，基因编辑后的番茄植株所结果实相当丰满，如樱桃般大小。经过改良的品种与任何其他已知的品种相比，其果实中还含有更多的番茄红素（这是一种非常重要的抗氧化剂），而且口感很好。
“从头驯化”的方式之所以如此有趣，在于它利用了野生型植株积累下来的全部“智慧”。经过数万年的进化，野生植物获得了一系列的抗逆性特征，包括抵御疾病和环境压力等。在这些野生品种上，研究人员利用CRISPR技术或者任何其他类似的技术实现物种驯化，那么就有可能在未来气候大幅度波动的情况下，仍然保证粮食生产。
而李普曼和范埃克正在使用类似的方法尝试驯化野生樱桃，他们期望野生樱桃最终能和蓝莓、草莓一样成为家常的浆果作物。
所有这些植物学研究方法，包括基因敲除、调整基因启动子的输出量、从头驯化等都非常有创意而且发展速度极快。但产品最终要投向市场，消费者愿意吃掉这些西红柿吗？正如许多环保组织所质疑的那样，经过CRISPR技术改造的蔬菜和谷物是否只是一种“新型转基因生物”，还是只是农作物加速了自我突变而已？李普曼评价说：“这只是新讨论的冰山一角。”
“基因编辑后的番茄味道怎么样？”当我问了克利他是否品尝过自己正在种植的8059西红柿时，他笑了一下说自己感觉味道一般：“实际上，佛罗里达8059这个品种本身味道上并没有特别之处。而且，番茄的味道只是市场评判的第二位因素。举个例子，在佛罗里达州大部分种植的西红柿最终都卖给了食品服务行业，比如麦当劳和赛百味，”克利有些无奈地说，“这个行业并不追求西红柿的口感。”他领导的一个研究小组已经确定了大约20几个与特殊番茄风味相关的遗传区域。“我们的确知道如何给你提供一种味道更好的番茄，比如更甜的，”他说道，“但是这些味道更好的番茄并不吸引种植者，因为不具有市场经济吸引力，所以种植者不会接受这些品种。”
但克利表示：“非常渴望将基因编辑技术引入自家的后花园，”他判定，“像我这样的园丁可能会认为基因编辑后的西红柿并非转基因生物。”他转而问我：“如果我能够给你一个含有更高番茄红素，拥有更长保质期，并且拥有更加紧凑植株的品种，你会选吗？”“绝对会！”我告诉他，“而且，我认为大多数人都会种植这个品种！”
当我向沃伊塔斯询问基因编辑后的品种时，他笑了笑，提醒我：“即使你的番茄品种很好吃，但永远不会在经济上有利可图，因而根本无法支付巨额的许可费。”
基因编辑使用存在争议，产业格局还未稳定
像大多数科学家一样，李普曼认为转基因食物使用安全，但是他也微笑着承认并非每位科学家都认为这项技术是安全无害的。人们对基因修饰后的农作物有很多误解。转基因农作物，例如，玉米和大豆已经在食品加工业、动物饲料加工和生物燃料中使用多年，但是长期以来，争议一直存在。
CRISPR所带来的变革并非重启了这场争辩，而是给这场争辩带来了彻底变化。迄今为止基因编辑的大多数农作物都是通过敲除某个基因（即引起基因突变）而不是引入不相关的物种基因而获得的。正因为如此，科学家坚持认为这种方式实际上只是模拟了传统农业育种过程。这种说法虽然并不能够平息批评者的愤怒，但它显然已经说服了美国联邦监管机构。2017年3月，美国农业部宣布，经过基因编辑技术导致突变的农作物与传统育种产生的农作物并无差别，不需要额外的监管。经过基因编辑的大豆和马铃薯已经被大量种植在农场中。
大量关于食物的问题困扰着人类社会，例如，未来如何养活90亿人口？如何在气候变化不确定的环境下进行农业耕种？如何为警惕新技术的公众创造更可口、更有营养价值的食物？
植物学家已经在以创造性的方式使用CRISPR和其他相关技术重新塑造粮食作物：改造小麦以减少谷蛋白，改造大豆以生产更健康的油，改造玉米以提高产量，改造马铃薯以便于更好地储存。就在科学家致力于用基因编辑工具研究农产品时，恰逢美国农业产业界格局调整。目前已经整合为三大集团鼎立的局面。这些公司拥有雄厚的资金，未来他们会将这项技术用在哪个方面？
在20世纪90年代，孟山都引入市场的第一代转基因作物都是以“转基因”方式实现的，这意味着生物学家利用基因工程技术将来自不相关物种的外源DNA引入到植物体内。而基因编辑技术则更像是传统的基因诱导突变，例如辐射和化学物质诱导突变。CRISPR技术是针对特定基因进行改良而不是创造随机的突变，这就是为什么植物科学家迫切渴望使用这项技术，这也是美国农业部认为基因编辑技术导致的基因敲除与早期的诱导突变类似，因此不需要对这项技术进行特别的监管。一些欧洲国家已经明令禁止第一代转基因生物，欧盟尚未对基因编辑后的农作物做出最终判断。
李普曼行走在番茄温室外：“是的，我已经吃掉了很多经过基因编辑的番茄。”
在伊萨卡的博伊斯·汤普森研究所中培育的酸浆果植株
虽然多项研究未能够证明转基因生物会对人类健康构成威胁，但是公众的疑虑依然存在。皮尤研究中心（美国一家独立性民调机构）在2016年的一项调查中显示，39%的美国人认为食用转基因食物会造成健康上的损害。李普曼也承认，在他的家中，他的妻子最初不喜欢吃基因编辑后的番茄。
当然还有其他的原因会导致公众对转基因食物疑虑重重。孟山都早期使用转基因技术，并不是为了创造更加健康或更环保的食品，而是使大豆和玉米对公司专有的除草剂“农达”产生抗性。该公司从自利的角度积极推广第一代转基因产品被认为是一场公关灾难。
大型农企目前正在利用基因编辑技术的优势重新定位自己。最近一系列的合并已经在全球农业中形成了三家大型跨国公司：拜尔（2018年完成了对孟山都的收购），陶氏杜邦（杜邦早前与陶氏化学公司合并），以及先正达（2017年被中国化工所收购）。未来这些大公司面临的知识产权问题可能比植物遗传学碰到的问题更加复杂。
博德研究所和杜邦先锋公司都持有适用于农业的基本CRISPR专利技术，两家实体于2017年秋天展开合作，共同协商该专利的农业应用许可证（三家大型农企都已经获得该技术许可）。据悉，CRISPR技术应用于农业商业化需要预付费、每年的销售特许权使用费和其他一些条件。
这就是基因编辑技术与残酷的农业经济学相互抗衡的地方。进行学术研究的科学家可以在不支付许可费的情况下开展与CRISPR技术相关的基础研究。但就目前而言，“我还无法利用这项技术开发产品并销售这个产品，”李普曼说道，“商业开发需要支付许可费，这些费用由资金雄厚的大型农业公司来承担方才可行。”
当然，其中一些较小的生物技术公司试图绕开大型生物公司和知识产权的障碍继续生存下去。Calyxt位于明尼苏达州，是一家由沃伊塔斯创办的公司，目前已经获得了美国农业部批准使用早期和更加难以使用的基因编辑技术TALENs来开发种植农作物的许可。
总部位于圣路易斯的BensonHillBiosystems公司一直致力于使用一套拥有专利的新型基因编辑技术来提高生产率（该技术被称为CRISPR3.0）。但公司的首席执行官马修·克里斯普（MatthewCrisp，是的，这就是他的名字）声称创新正在被一种“模棱两可”的知识产权格局所扼杀。他表示，BensonHill的合作伙伴和潜在的专利持有者抱怨，CRISPR基因编辑技术的商业化太昂贵、太麻烦，同时又有太多的不确定性。新的基因编辑酶和其他创新技术的发现可能使得专利领域的事态变得更加复杂化。正如一位消息人士所说：“这个领域一团乱麻，新的技术会使其变得更糟。”
经过基因修饰的大豆、土豆和玉米已经悄悄融入了人类的食物链，而基因编辑的番茄使争论更加激烈了。从某种意义上说，这次技术上的变革是近一个世纪以来最新、最成功的一次：既满足了农产品种植者更低成本、更大产量的愿望，同时也满足了消费者对既美味又营养的需求。但一部分人对于这项技术冷嘲热讽，一部分人对于这项技术抱有希望。
本文作者斯蒂芬·霍尔（StephenS.Hall）从事科学报道和写作已经将近30年，作为《纽约时报》编审和特约编辑，多次为该报撰写封面故事，他的文章还多次出现在《纽约客》《大西洋月报》《国家地理》《科学美国人》等杂志上。
资料来源Wired
责任编辑 游溪
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本文作者斯蒂芬·霍尔（Stephen S. Hall）从事科学报道和写作已经将近30年，作为《纽约时报》编审和特约编辑，多次为该报撰写封面故事，他的文章还多次出现在《纽约客》《大西洋月报》《国家地理》《科学美国人》等杂志上。