人类已经灭绝了天花、小儿麻痹和麻疹，为什么一个真正可靠的流感疫苗迄今为止没有找到？
疫苗是现代医学获得重大成功的标志性事件之一。正是因为有了疫苗，我们才不再容易罹患天花、脊髓灰质炎或麻疹。然而，流感疫苗确实与众不同，其有效性因患者、人群和年度而异。流感疫苗在每个季节都需要更新，且流感疫苗的有效性也不会超过50%。我们可能会依赖流感疫苗来预防感染，但是流感疫苗的现实情况表明我们距可靠的流感疫苗还有很长的路。
疫苗开发史
接种疫苗是一种利用微生物感染健康人体以期获得相应的免疫力来预防疾病的方式。这种方法最早可以追溯到一千年以前，但是人们通常会认为疫苗接种方法是英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）的伟大发现。詹纳不仅仅是一位对大自然有着浓厚兴趣的敏锐观察者，而且还抽出时间对所观察的现象进行了深入的总结研究，同时他还对艺术有着浓厚的兴趣。他既研究氢气球的机制，也研究布谷鸟的生命周期，并且他还是一位诗人和小提琴演奏家。但是天花，更确切地说，根除天花才是詹纳带给人类的最大贡献。正是由于詹纳，当下我们才对这种可怕的病毒高枕无忧。
当时天花是一种恶性疾病，死亡率为30%。然而在18世纪，有一个人群似乎对这种恶性疾病有着强大的免疫力：挤奶女工。通过观察发现，在挤牛奶的工作过程中，这些挤奶工都接触了温和的牛天花病毒（牛在感染了这种病毒后会得牛痘）。
然而接触了牛痘的挤奶女工对致命的人类天花病毒产生了强大的免疫力。这样看起来似乎牛痘中有一些东西可以预防天花。1796年，詹纳进行一个伟大的尝试：他从挤奶女工手上新长出的脓包中挑取一些脓液并将其注射在一个名叫詹姆斯·菲普斯（James Phipps）的小男孩的皮下。菲普斯在出现了短暂轻微的天花症状后，很快痊愈了。此后詹纳一次又一次的利用天花患者的皮屑去感染这个小男孩，但是他却从未出现任何天花的症状。詹纳将这个过程命名为“疫苗接种”。他的这种医疗技术在19世纪迅速传遍英格兰及其他地区，拯救了无数人的生命。同时也激励了一些医学工作者改善这项技术，从而最终改变了人类历史的进程。
詹纳的天花疫苗在接下来的几十年中得到了不断的改进和完善，而且在这期间不断有其他疫苗问世。路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）发明了用于治疗鸡霍乱和炭疽病等动物疾病的疫苗，但是他所有工作中最被世人所称道的就是发明了狂犬疫苗。
狂犬病在19世纪是一种常见而且致命的疾病。一旦受害者被感染了，病毒就会在受害者体内慢慢繁殖并感染大脑和神经系统。巴斯德并不知道是因为病毒引起了这种疾病，但是这并不重要。他解剖并取出因感染狂犬病而死的动物的脊髓，将这些脊髓组织反复干燥并且稀释后注射入实验动物的体内，结果一段时间后这些动物都表现出对狂犬病的免疫力。事实上，巴斯德所做的这一切恰好削弱了病毒的活力，使其注射进入人体后，病毒的活力不足以使人致命，但是其强度能够激活机体的免疫系统。
在1918年流感大流行期间，并没有流感疫苗。当时，科学家们并不知道引起这种疾病的根本原因，所以也无法制造出针对性的疫苗来保护人类健康。但即便如此，科学家和医生们还是做了很多伟大的举动来对抗这一波来势汹汹的疫情。1919年，明尼苏达州罗切斯特市梅奥医院的微生物学家爱德华·罗森诺（Edward Rosenow）从当地流感患者的痰液和肺组织中分离出几个病毒株，随后一种混合了5种不同病毒的疫苗问世，爱德华给10万人使用了这种疫苗。而波士顿的塔夫茨大学医学院，蒂莫西·利里（Timothy Leary，他的同名侄子最终也成为一名医生并发明了致幻剂）使用来自多个地方的病毒株制作出一种混合流感疫苗。他发明出的流感疫苗被送至旧金山，最终有18 000人注射使用了这个疫苗。
1918年堪萨斯州莱利堡的流感患者
这些所有的努力给一个饱受流感折磨的国家带来了一线希望。当时一位卫生官员写文章评价道，流感疫苗的最大价值在于减少了人们的“流感恐惧症”。
到了1933年，流感病毒被分离出来，科学家们终于可以直面导致流感的罪魁祸首而不是流感爆发所带来的混乱场面。俄罗斯人在这个领域做出了卓越的贡献，他们通过将病毒移植到鸡胚的方式来弱化病毒的活性。通过这种方法，全苏联约有10亿人接种了这种减活的流感病毒疫苗。直到20世纪末，这种方法生产的疫苗仍在使用。看起来这种方法生产的疫苗获得了成功，但是这种使用了活体的流感疫苗从未经过严格的临床测试，似乎有一定的危险性，因为这些病毒可能与其他类型病毒发生融合，进而形成更具毒性的新病毒。
鉴于此，疫苗研究人员将注意力转向制造含有“低活性”病毒的疫苗。他们仍然把病毒移植入鸡胚中，再将种植了病毒的鸡胚被放入福尔马林溶液中浸泡使病毒失活。尽管通过这种方法生产的疫苗需要更高的剂量才能使得人体产生免疫应答反应，但是通过这种方法生产的疫苗，科学家们再也不担心病毒会发生融合的风险。
在最初的几年中，流感疫苗中只含有一种甲型流感病毒，这是因为当时科学家只鉴别出一种流感病毒。1940年，乙型流感病毒被鉴定并分离出来，这使得科学家不得不持续更新流感疫苗以应对多种病毒的持久战。20世纪50年代，科学家们发明了一种针对甲流/乙流都有效果的疫苗，但是不出所料，病毒复制更新的速度还是远远超过了我们。20世纪70年代末，科学家不得不制作出一种疫苗来抗击三种类型的病毒。而于2016—2017年流感大暴发的季节，美国生产出的大多数疫苗每剂量都可以抗击4种不同类型的病毒。这样看来，在过去100年中，我们一直在与一个无法谈判的敌人不断进行“军备竞赛”。
生产流感疫苗的挑战
生产出高效价疫苗的关键在于疫苗中所含有的病毒株必须与特定流感暴发季中的病毒株相匹配。生产这种疫苗的挑战在于整个周期需要大约6个月的时间，因此制药公司在这些疫苗中放入病毒株的类型就取决于世界卫生组织在流感暴发前期所做的调查研究工作。
目前分布在全球80个国家中的110个世界卫生组织流感预防中心会接受流感症状患者的鼻涕和喉咙拭子的样本，他们通过这种方式鉴别正在流行的流感病毒株，偶尔他们也会鉴别出一种新的病毒株。当这种情况发生时，他们会把收集到的样本发送至世界卫生组织位于伦敦、亚特兰大、墨尔本、东京和北京的5个流感合作中心之一，进行更加详细的分子水平的分析。世界卫生组织每年召开两次会议分享整理汇集到的信息（北半球在2月召开，南半球在9月召开），并为即将到来的流感季推荐制作疫苗的病毒株。在美国亚特兰大的国家疾控中心会提供收集到的国内数据，随后美国食品药品管理局确定疫苗的最终成分。在疫苗流入市场前，各大药厂会有6个月的时间研制当季流感疫苗。
因为流感病毒可以如此迅速地发生突变，所以在流感发生前准确确认流感病毒的类型是相当具有挑战性的。在某些流感暴发季，疫苗完胜，但是情况并非总是如此。如果病毒在2月的世卫组织会议之后发生了突变，那么疫苗和病毒之间就会出现错位。错位越多，疫苗的效果也就越差。运气好点，我们可能期望疫苗的有效率能够达到50%~60%。在2004—2005年流感暴发季，这个数字只有10%，这就意味着市场上销售的流感疫苗大多无效。在2014—2015年的流感爆发季，这个数字只有10%，人类完败。在2017—2018年流感季初期，因流感而住院的患者总数接近历史记录，虽然最新型的疫苗在整个流感季的表现不断提升，但是总体有效率估计为40%。2018年，这个数字则超过了50%。
即使疫苗正中靶心，不同的人群统计数据也会对它的效果产生影响。儿童对流感疫苗的应答非常好，而老年患者对流感疫苗的应答情况则十分复杂，总体上他们的免疫力较弱，但是老人们在经历了许多流感暴发季之后，自身也积累了大量的天然免疫力。你可能会说，他们的免疫系统比年轻人更能够准确地抵抗流感病毒。
各国流感疫苗接种政策不同
美国推荐全民接种流感疫苗，但在英国不推行这项政策
美国和其他大多数发达国家强烈建议老年人接种流感疫苗。科学家的一项研究工作比较了18个不同群体在10个流感季中的表现，结果发现流感疫苗使得老年人整体的冬季死亡率下降了50%。但是疾控中心的流行病学家却证明，老年人在流感暴发季的死亡率随着疫苗接种率的增加而上升，这个结论引发了公众对接种疫苗紧迫性的质疑。最为重要的一点是：即使老年人接种了疫苗，他们仍然是最有可能死于流感的人群。
更为有效地保护老人免于流感的方法是为另一个人群接种疫苗：学龄儿童。这个想法在日本得到了实施。从1962—1987年，大多数的日本学龄儿童接种了流感疫苗；甚至在某些时间段，学龄儿童强制接受长达10年的流感疫苗接种。疫苗接种的普及率达到85%，直至1994年政府才停止了强制性流感疫苗接种计划。在接下来的几年中，流感暴发季期间，老年人的死亡率有所增加。而在美国，疫苗接种政策稳定，流感暴发季，美国老年人死亡率保持不变。换句话说，为一部分人群接种流感疫苗会使得另外一部分人群获益。
这些数据可以通过多个角度进行阐释，每个国家都相应制定了自己的疫苗接种政策。自2008年以来，美国疾控中心已经向全美的健康适龄儿童推荐了流感疫苗。2013年起，英国逐步实施了儿童流感疫苗接种政策，这与欧盟其他国家形成了鲜明的对比。其中德国只给老年人提供免费的流感疫苗，父母必须付费为子女接种流感疫苗。在整个欧洲，儿童接种流感疫苗的比率只有15%，而这个数字在美国接近60%。
如果疫苗的确是人类抗击流感的最为有效的武器，为什么它们的使用方法却截然不同呢？
当我的同事在乔治华盛顿大学医学院互相接种流感疫苗时，我们完全遵循了疾控中心的建议。几个月后，流感患者陆续开始进入急诊室时，我会询问它们是否接种了流感疫苗。许多人接种了，但是他们仍然感染了流感。我深刻体会这种感受。因为我的人生当中唯一一次作为病人进入急诊室，也是在我接种了流感疫苗后。
尽管接种疫苗后的效果不尽如人意，美国每年还是会轮番提醒民众接种。每年到了8月底，药店到处张贴流感疫苗的广告，医生办公室也会紧锣密鼓地准备着。甚至许多工作场所和礼拜场所也提供流感疫苗，医疗保健机构会要求所有的员工都接种疫苗。
显然美国疾控中心在背后强推这项运动。在美国，它会为年龄超过6个月以上的人群推荐流感疫苗。在美国使用疫苗的建议由美国免疫接种咨询委员会（ACIP）提出，该委员会由十几位具有疫苗接种研究、公共卫生和健康政策背景的专家组成。每年召开3次会议，审查任何流感领域出现的新动向，并向疾控制中心主任提供有关疫苗使用的建议和指导。就在2006年，该委员会建议流感疫苗仅针对高风险的流感并发症患者和50岁以上的人群。但是几年之后，它就建议将人群扩大至6个月以上的所有人。从那时起，这项建议就一直在美国保留着。
美国疾控中心推动的这种为所有人接种流感疫苗的公共卫生运动并不被其他国家所接受。在欧洲和澳大利亚，疫苗接种的对象仅仅为学龄儿童、老年人和患有疾病的人群。健康的成年人并不在疫苗接种的范围之内。我们也很难比较不同国家之间流感造成的死亡率，因为各国对流感病例的定义各不相同，一个国家收集本国统计数据的方式也不相同。通常情况下，病毒性流感和细菌性肺炎造成的死亡病例会统计在一起。因此，我们比较从美国和英国获取的数据是一件相当具有挑战性的事情。然而，在英国2014年流感造成死亡的数字为0.2人/10万人，而在美国，1.4人/10万人。这个数字比英国高出7倍，而英国是一个流感疫苗接种率很低的国家。这个数字必须谨慎看待，但是它们至少表明英国接种流感疫苗的方法是合理有效的。
我们如何才能确认美国这种“全民接种流感疫苗计划”是否比英国执行的“针对特定人群接种疫苗的计划”能够挽救更多生命并且能够保护更多的人？也许我们可以做这样一个实验，在某一个流感暴发季，我们鼓励全民接种流感疫苗，而在下一个流感季，我们只针对那些高风险人群接种疫苗，我们可以通过比较两组之间的流感死亡率来得到答案。事实远比这个对比实验复杂，由于流感的死亡率非常低，我们需要招募数以十万计的患者来参加这个实验才能确认流感疫苗是否能够发挥功效。而且这样的实验结果有可能会受到每年流行的不同流感病毒株的影响。如果某一年的病毒株比下一年更具传染性或更加致命，我们从这个实验当中就拿不到任何结果。
当然我们也可以尝试从小型临床实验中收集证据并寻找流感的发生趋势。2014年考科蓝独立协作组织就采用了这个方法（考科蓝协作组织是一家拥有37 000名医疗保健者的第三方国际组织）。当时它审查了评估流感疫苗对健康美国成年人影响的所有临床研究。这是一项艰巨的任务，有90项临床研究在研究范围内，一共涉及800万名患者。考科蓝的评估工作发现：流感疫苗对健康人的效果“很弱”。大约2.5%未接种疫苗的人患病，而接种过的人群，1.1%的人患病。这表明流感疫苗对健康人群的效果并不大。
疫苗其实并没有减少医疗工作者的工作量也没有减少病人因患流感而入院的次数。的确这些疫苗可以预防健康的成年人感染流感，但是其效用非常有限。
为什么美国和英国推行流感疫苗的政策不一致？
流感是人类的杀手还是对人类免疫功能的考验呢？我们确切地知道，流感每年都会导致美国和英国发生大量死亡的病例。我们同样也确切地知道，对于那些健康的人群来说，流感只不过是一点小烦恼而已。这两种针对流感的观点都是正确的。这就是流感的特质：它能够给人类带来棘手的问题同时也有点神秘感，能够导致一部分的感染者身体不适也能够导致一部分感染者死亡，而美国和英国以不同的方式来处理它给本国带来的影响。
在英国，也有一个类似疾控中心的机构，被称为疫苗接种和免疫联合委员会（JCVI）。每年这个委员会召开三次会议，审查收集到的各类数据，并且在必要时向国务秘书提出建议修改疫苗接种的政策。它的负责人安德鲁·波拉德（Andrew Pollard）是一位专业人士，他曾经是一位儿科医生，现在是牛津大学儿科感染和免疫学系的教授。波拉德非常了解流感对人体的众多影响，但是对于委员会来说，最大的衡量标准是成本效益比。
当生命受到疾病威胁时，过分关注成本效益可能会被看作冷漠。但是当资金和资源有限时，鲁莽或误导性的医疗支出可能会导致医疗资源的巨大浪费进而造成更大的伤害。例如，每年为那些心脏病患者花费100万美元购买药物的开支可能会挽救1 000人的生命。同样如果把100万美元投入宫颈癌的筛查工作中，每年能够挽救60 000女性的生命。
安德鲁·波拉德和该委员会的成员衡量了流感疫苗成本效益的所有研究工作后，得出结论：因健康的年轻人感染流感后出现严重并发症或死亡的数量很少，我们认为，给这样的人群注射流感疫苗并不符合成本效益比。
波拉德领导的委员会同时也评估了英国卫生保健系统本身的成本：流感疫苗本身的成本是多少以及接种流感疫苗后减少了患者在医院治疗或重症监护中心治疗的成本，他们还评估了疫苗效果对医生办公室流感相关的访问次数的影响。但是他们没有考虑其中的是流感对整个社会产生的影响所造成更大的成本支出，包括因流感死亡损失的劳动力，因治疗流感减少的工作收入或父母照顾感染儿童所花费的时间成本。这些也是因流感所造成的社会负担，但是这些并没有被加入到疫苗接种和免疫联合委员会的议题中审议。当给予儿童、老人、长期患有慢性疾病的患者和孕妇接种疫苗时，流感疫苗对于医疗保健系统来说是符合成本效益比的。当给予健康年轻人接种疫苗时，它是不符合成本效益比的。
而对于美国政府，他们通常不太关注疫苗的成本效益比，而是更加关注疫苗是否能够起到预防疾病的功效。这种方式是美国和英国之间疫苗接种政策不同的原因之一。在美国，如果疫苗已经被证明其安全有效，疾控中心通常会强力推荐这种疫苗。
在1976年流感爆发的初期，杰拉德·福特总统不得不在两个看似完美的建议中做出选择：是尽快给尽可能多的人接种流感疫苗，还是在情况变得更加糟糕时再使用已经存储好的疫苗？福特总统拒绝观望，他说：“我们不能在全体国民遭受流感肆虐方面冒险，即使反应过度，总比没有反应强。”这就是美国最重要的医疗保健思路。
流感不是癌症，也不是心脏病，但是美国医疗保健系统对待它的处理方法折射了美国治疗大多数疾病的方式：治疗越尽力越好。而且由于许多疫苗在预防和根除某些可怕的传染病方面取得了巨大的成功，因此医疗保健系统对流感疫苗也抱有同样的期望。这是一种高科技解决方案，对于多数人来说，“疫苗”这个词等同于保证你与疾病无缘。
科学家们仍然在不断地寻找更好的流感疫苗。一种商品名为“圣杯”的流感疫苗涵盖了所有可能的流感病毒株（因此不可能存在接种疫苗后和流感病毒不匹配的问题），并且这种疫苗只需要接种一次，而不是像现在这样每年需要接种一次。此外，全世界目前有数十家实验室致力于制造一种所谓的通用型流感疫苗，目前暂未获得成功。
流感病毒非常擅长伪装，在我们试图寻找通用型疫苗的战斗中，它总是领先我们一步。虽然流感是一种常见疾病，但是找到一种有效的疫苗来预防它对于人类来说仍然是一项极具挑战的工作。
资料来源The Guardian
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本文摘编自杰里米•布朗（Jeremy Brown）著作《流感 ：寻求治愈历史上最致命的疾病》（Influenza: The Quest to Cure the Deadliest Disease in History）一书