中国科学家对人类干细胞进行基因编辑，使其天然能够抵御HIV并将其移植到一名罹患血液系统肿瘤的HIV感染者身上。经基因编辑的细胞在患者体内持续存活了一年多且未引起明显副作用，但细胞数量较少，不足以降低血液中HIV的病毒载量。

“这是在使用基因编辑技术治疗人类疾病道路上迈出的重要一步，”加州大学伯克利分校的生物学家费奥多·乌尔诺夫（Fyodor Urnov）说，“因为这项研究，我们知道了这些经编辑的细胞可以在患者体内长时间存活。”

该研究于2019年9月11日发表在《新英格兰医学杂志》上。论文主要作者、北京大学生物学家邓宏魁教授表示，这项研究的灵感来自十多年前一则骨髓移植近乎治愈了HIV感染的病例报道。

突变带来的希望

2007年，最初被称为“柏林病人”的蒂莫西·雷布朗（Timothy Ray Brown）因为白血病接受了骨髓移植，但骨髓供体非常特殊，他携带了特别版本的CCR5基因，对HIV具有免疫力。

通常情况下，CCR5基因编码白细胞上的一种受体，HIV病毒主要通过该受体进入细胞。如果个体携带两个CCR5突变拷贝，那么HIV病毒株无法进入细胞。但这种抗HIV基因特别罕见：仅1%的欧洲血统人口携带。

医生们希望通过骨髓移植，用对HIV有抵抗力的免疫细胞取代雷布朗原有的免疫细胞——他们也确实成功了。已经快过去13年了，雷布朗的血液中未再检测到HIV病毒存在的迹象，白血病则处于持续缓解期。2019年3月，研究人员报道第二名患者在英国接受了类似的手术，并被治愈。

邓教授希望通过CRISPR基因编辑技术对来自正常供体的血液干细胞进行基因编辑，使其具备HIV抵抗性，进而让这种潜在的治愈方法更具可推广性。他领衔的研究团队在一名27岁的中国男性患者身上测试了这种方法，该男子携带HIV且罹患白血病，需进行骨髓移植手术。他们从供体内提取骨髓干细胞，并利用CRISPR-Cas9技术将其转化为CCR5突变体。起初，研究人员无法通过CRISPR敲除干细胞中的CCR5，但最终研究团队对17.8%的供体干细胞成功实现了基因编辑。

安全第一

为最大限度地提高骨髓移植治疗患者白血病的概率，研究人员将经基因编辑的干细胞与原始干细胞进行了混合。研究团队在移植后对该患者进行了持续监测，以了解经基因编辑的细胞能否存活和复制，是否能治愈HIV感染，以及最重要的考虑——治疗是否安全。

在人体内使用CRISPR基因编辑技术仍然存在争议，部分反对的声音主要是担心其可能产生副作用。有研究表明，在实验室中CRISPR有时可能会造成预料外的基因突变——如果在人体内发生，其后果可能是灾难性的。

骨髓移植术后19个月，患者体内仍能检测到经CRISPR编辑的干细胞，尽管它们仅占患者总干细胞的5%~8%。换句话说，经基因编辑的干细胞略超过一半在移植后死亡了。此外，尽管该男子的白血病持续缓解，但他体内仍可检测HIV。

而邓教授最在意的还是经基因编辑的细胞并未对这名男子造成任何不良影响。不仅如此，研究人员对这些细胞进行基因组测序时，也未发现任何预料之外的基因突变证据。

更进一步

“这项发现对整个领域来说确实是个好消息，”美国宾夕法尼亚大学的免疫学家卡尔·琼（Carl June）说，“我们现在知道，原则上可以使用CRISPR技术编辑人类干细胞，编辑后的细胞可以在患者体内持续存活且不会造成不良影响。”

琼表示，邓教授的研究为探索使用CRISPR基因编辑技术治疗其他血液疾病，如镰状细胞贫血，打开了新的大门。他着重强调此次研究遵循了严格的伦理规范，包括取得了受试对象的知情同意。

“这项研究并未取得全面胜利，但它会推动该领域向前发展。” 乌尔诺夫说。如果研究中发现这种操作不安全，那么监管机构可能会禁止未来开展类似的研究。但现在，研究人员可以以这项研究为依据，证明这类研究不仅是安全的，甚至还可能带来丰硕的成果。

资料来源Nature