小鼠交感神经系统在受到压力时发出的信号会导致其毛囊中的干细胞数量减少。这一发现揭示了为什么压力会使头发过早变白。

据说玛丽 • 安托瓦内特（Marie Antoinette，法王路易十六的王后）在被砍头的前一晚头发全白了。这个故事可能是杜撰的，但头发迅速变白的现象，现在被广泛称为玛丽 • 安托瓦内特综合征。人们通常认为，这是由压力造成的——这种现象最好的例证或许是国家元首就任前后的照片。然而，衰老、遗传因素和压力对头发变白的相关性影响尚不清楚，部分原因是缺乏对该过程的机理认识。许雅捷领先的团队在《自然》杂志上发表文章，指出经受压力导致小鼠早生华发的机制。

每个人的头皮上平均有10万个毛囊，在人群中可以找到各种各样的头发颜色。头发的颜色是由一种叫作黑素细胞的细胞决定的，这种细胞会产生不同的吸收阳光的黑色素组合。黑素细胞来源于黑素细胞干细胞，后者位于毛囊的一个部位，被称为隆起处。正常的头发周期分为三个阶段：毛囊再生（生长期）、退化（退化期）和休止（休止期）。黑素细胞的产生早于生长期（图a）。随着年龄的增长，黑素细胞干细胞总量逐渐减少，因此，色素沉着的头发会变成“盐和胡椒色”，然后变成灰色，最后在所有毛囊的色素完全丧失后变成白色。

除了衰老，还有几个因素会导致人过早变老，包括饮食不足、斑秃或白癜风等疾病，以及压力过大。研究人员着手测试压力在小鼠衰老过程中的作用。他们让这些动物在毛发生长的不同阶段接触三种不同的压力源——疼痛、克制和心理压力模型。每一个应激源都会引起隆起区黑素细胞干细胞的耗竭，最终导致白发斑块的形成。

流行的理论认为，压力导致的衰老包括激素（如皮质酮）或自身免疫反应。许雅捷团队研究了这些潜在的机制，首先是通过阻止皮质酮信号传递，然后是通过对免疫系统受损的动物施加压力。在这两种情况下，应激后均出现头发灰白，表明皮质酮和自身免疫反应都会引起黑素细胞干细胞耗竭。然而，作者发现黑素细胞干细胞表达β2肾上腺素性受体，对去甲肾上腺素产生应答，这种神经递质分子参与了对压力的“战或逃”反应。这种受体的缺失，特别是在黑素细胞干细胞中，完全阻止了压力诱导的衰老。

肾上腺是循环系统去甲肾上腺素的主要来源。但令人惊讶的是，研究人员发现，切除这些腺体并不能阻止老鼠在压力下头发变灰。

去甲肾上腺素的另一个来源是交感神经系统，它在应对压力时非常活跃，并驱动着战斗或逃跑反应。张冰和同事们发现，隆起区域是由交感神经细胞高度支配的，使用神经毒素分子切除交感神经系统，或者阻断交感神经细胞去甲肾上腺素的释放，可以防止压力导致的衰老。接下来，作者们构建了一些交感神经元可以被强烈激活的小鼠，并发现这些小鼠的交感神经系统过度激活会导致它们在没有压力的情况下毛发变灰。总之，这些结果表明，从活跃的交感神经元释放的去甲肾上腺素触发了黑素细胞干细胞的耗竭（图b）。有趣的是，研究人员发现，一个区域变灰的倾向与其交感神经支配水平相关。

交感神经活动究竟是如何引起毛囊中黑素细胞干细胞的耗竭呢？正常情况下，这些干细胞处于休眠状态，直到头发需要重新生长。然而，当研究人员用荧光蛋白标记追踪黑素细胞干细胞时，他们发现黑素细胞干细胞的增殖和分化在极端压力或高去甲肾上腺素水平暴露下显著增加。这导致黑素细胞从隆起处大量迁移，并没有留下任何剩余的干细胞。为了进一步证实这一结果，研究人员从药理学和遗传学上抑制了黑素细胞干细胞的增殖。当细胞增殖被抑制时，压力对黑素细胞干细胞增殖、分化和迁移的影响被阻断。

黑素细胞干细胞和压力。黑素细胞干细胞位于毛囊隆起处，由交感神经系统神经元支配，释放神经递质去甲肾上腺素分子。毛囊的周期经历三个阶段：再生、退化和休止

正常情况下，黑素细胞干细胞从隆起处迁移（箭头）并在生长停滞期分化为黑素细胞。黑素细胞合成色素，为再生的头发增添颜色。在退行期和休止期中，它们开始死亡并迁移出生态位（未显示）。然而，大量的黑素细胞干细胞仍将在下一个生长期取代黑色素细胞。

研究表明，应激性刺激物可激活交感神经系统，增加毛囊内去甲肾上腺素的释放。去甲肾上腺素导致黑素细胞干细胞完全转化为黑素细胞，并从生长期和休眠期的生态位迁移出来。毛囊中已经没有了黑素细胞干细胞，这些黑素细胞干细胞可以分化并替代黑色素细胞。在下一个生长期，由于没有色素细胞来给头发上色，头发开始变成灰色或白色。

许雅捷领衔的研究团队提出了这样几个问题。例如，黑素细胞干细胞在压力作用下消耗的机制是否与衰老过程中导致毛发变白的机制相同？未来的实验将在更长的时间内调节交感神经系统活动，以确定是否可以延缓或加速与年龄相关的毛发变白。也许，在没有交感神经信号的情况下，黑素细胞干细胞有能力无限补充，这为延缓衰老相关性毛发变白指明了一条道路。

如果它们或细胞构成利基表达β2肾上腺素能受体，其他的干细胞池是否同样容易受到干细胞耗竭对压力的反应的影响？支持这一观点的是，作为产生血液和免疫细胞的造血干/祖细胞，驻留在含有基质细胞的骨髓壁龛中，交感神经系统对这些细胞的刺激导致造血祖细胞离开它们的生态位。也许，就像黑素细胞干细胞一样，压力会消耗造血干细胞/祖细胞——这可以部分解释为什么在长期慢性的压力下免疫功能会受损。这是一个开放的问题。

考虑由压力引起的头发变白可能带来的进化优势是很有趣的。因为灰白头发通常与年龄有关，所以它可能与经验、领导力和信任度有关。例如，成年雄性银背山大猩猩在完全成熟后背上会有灰色的毛发，它们可以继续领导一支大猩猩部队。也许一种动物承受了足够的压力而“获得”了白头发，它在社会秩序中的地位就会高于通常由其年龄所赋予的地位。

将压力、战斗或逃跑、干细胞耗竭和早生华发之间的连接点联系起来，为未来的研究开辟了几条道路。除了开发抗衰老疗法，许雅捷领衔的团队还承诺要引领更好地了解压力是如何影响其他干细胞池及其微生态的。

资料来源Nature